[发明专利]一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法。

背景技术

Alprostadil又称前列腺素(Prostaglandins，PG)。前列地尔即前列腺素E1(PGE1)是其中的一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用，能扩张外周血管和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗死面积等作用，还有排钠、利尿作用及对肝、肾、肺、胃病变均有治疗、保护作用，尤其对老年心血管病的治疗有独特疗效。然而，PGE₁在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60％～90％失活，为了保持药效，通常采用大剂量5h以上持续静脉给药的方法。但因此产生的副作用，特别是血管疼痛使患者难以忍受。

已有的前列地尔脂质乳剂注射液，由于前列地尔在水溶液中很不稳定，使药物很快发生降解，存在药物稳定性差、含量可控性差、有效期短等缺点。

普通的注射用前列地尔冻干粉针剂，具有极强的血管刺激性和较差的化学稳定性。

现有专利公开的前列地尔注射型冻干乳剂制备方法中，冻干保护剂加入方法为乳剂成型后加入，不利于冻干保护剂的溶解及在冻干前乳液中的均匀性，影响冻干前乳液状态，使冻干后复溶的产品不稳定，粒径变大，易破乳，产生大粒子影响产品的安全性，同时工艺操作反复，不利于无菌生产。而本发明提出的新型冻干保护剂加入方法，使其在乳剂成型前水相加入，仍能保证冻干前形成均一、稳定、粒径小的乳液，不仅使冻干保护剂在产品中均匀分散，而且保证了冻干后复溶的产品粒径变化小，提高了产品稳定性，并且简化了工艺难度，提高了生产效率。

发明内容

本发明的目的是提供一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法，该方法制备的前列地尔冻干脂质乳剂更加稳定均一，且精简了其制备工艺方法，提高了经济效率。

本发明提供了一种前列地尔冻干脂质乳剂，该乳剂由以下物质组成，各成分的质量百分含量分别为：前列地尔0.0005～0.01％、注射用油1～10％、乳化剂0.01～5％、稳定剂0.02～2％、抗氧剂0-0.5％、冻干保护剂1～20％、pH调节剂适量、注射用水；

所述的注射用油选自大豆油、橄榄油、鱼油、棕榈油、芝麻油、红花油、茶油、椰子油、棉籽油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或两种以上混合物；

所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆(F68)中的一种或两种以上混合物；

所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠中的一种或两种以上混合物；

所述的抗氧剂选自维生素E、维生素C、亚硫酸盐中的一种或两种以上混合物；

所述的冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖苷、甘露醇、甘氨酸、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种混合物；

所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸盐中的一种或两种以上混合物。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述的乳化剂优选自蛋黄卵磷脂。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂时，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的质量百分含量≥98％时，制得的冻干脂质乳剂效果更优。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述乳化剂用量与注射用油用量的比例为1∶1～1∶5。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂，所述冻干保护剂优选自麦芽糖。

本发明还提供了所述的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，整个制备过程在氮气保护下进行，具体过程如下：

①将前列地尔、注射用油，在50-80℃搅拌、混匀，得油相；

②将冻干保护剂、注射用水，加热至50-80℃，搅拌，得水相；

③乳化剂、抗氧剂和稳定剂依据其溶解性分别加入水相或油相中；

④将水相和油相混合，经高速搅拌、分散，注射用水定容，调节pH值在4-7范围，得初乳；

⑤将初乳转入高压均质机均质数次，然后经0.2μm的微孔滤膜过滤、分装，冻干，即得前列地尔冻干脂质乳剂。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂。

本发明提供的前列地尔冻干脂质乳剂的制备方法，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂时，蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的质量百分含量≥98％。