[发明专利]二氢-*唑并苯并二氮杂*酮类化合物、制备它们的方法和包含它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的1，9-二氢-2H-[1，3]唑并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-2-酮化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。

背景技术

γ-氨基-丁酸(或GABA)是哺乳动物的中枢神经系统中的主要的抑制性神经递质。在前脑中，GABA主要通过中间神经元合成，其经由GABA_A和GABA_B受体协调复杂的神经元回路。GABA_A受体是离子型的由五个异质性亚单位构成的氯离子通道，其以2∶2∶1的比率包含蛋白质亚单位α(6个基因)、β(3个基因)和γ(3个基因)。

苯二氮类通过在调节剂结合部位相互作用来增强GABA对GABA_A受体的作用。非选择性苯二氮激动剂带来镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、遗忘、镇痛和肌肉弛缓作用。

基因敲入实验已显示α₁亚单位负责苯二氮激动剂的镇静作用，而α₂亚单位负责苯并二氮杂激动剂的抗焦虑作用，α₃亚单位可能也负责苯并二氮杂激动剂的抗焦虑作用。通过减少GABA带来的GABA_A受体的活化而产生相反效应的、苯并二氮杂结合部位的配体被称为“反相激动剂”。此类化合物展现出对抗认知障碍的有益的活性；然而，不希望出现的诱发惊厥(proconvulsant)作用和致焦虑(anxiogenic)作用妨碍了对这些化合物开展进一步更详细的临床研究。

含α₅亚单位的GABA_A受体的功能尚未被充分确定。在小鼠中，含α₅亚单位的GABA_A受体的缺失或数量减少与认知功能的改善相关。此外，在几种啮齿动物模型中使用选择性α₅反相激动剂治疗产生改善的促认知作用(procognitive effect)，而在人中已经观测到对由酒精引起的记忆缺失的促认知作用。

在与多种年龄相关障碍、神经变性疾病或血管疾病以及精神分裂症有关的认知缺陷的治疗中有大量的需求未被满足。目前对流行最广的病变——阿尔茨海默病的治疗是基于抑制胆碱酯酶(例如多奈哌齐)或基于NMDA拮抗(美金刚)。然而胆碱酯酶抑制剂具有大量的与其作用机制相关的不希望的作用，而美金刚的实际疗效有限。因此，获得更有效的和耐受性更好的新疗法将是尤其有价值的。

方面内容

本发明化合物除了是新化合物之外，由于与GABA_A受体亚型选择性结合并降低GABA的作用，还具有尤其有价值的性质。

更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中：

R¹表示氢原子或者直链或支链的(C₁-C₄)烷基；

R²表示直链或支链的(C₁-C₄)烷基；

R³表示芳基或杂芳基；

它们的位置异构体、它们的对映异构体、它们的非对映异构体以及它们的与可药用酸的加成盐、它们的溶剂化物、它们的复合物和它们的加合物。

在可药用酸中，可能非限制性地提及的有盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、马来酸、磷酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑酸等。

芳基是指萘基，其任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团所取代：卤素原子；直链或支链的(C₁-C₆)烷基，其未被取代或被一个或多个卤素原子所取代；直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基；直链或支链的(C₁-C₆)烷基羰基；羧基；直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基羰基；羟基；氰基；硝基；未被取代的或被一个或多个直链的或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基羰基；或者未被取代的或被一个或两个直链的或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基。