[发明专利]一种双核铂（Ⅱ）–唑来膦酸配合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物，具体地，涉及一种双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物及其制备和应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的健康，每年全世界约有700万人死于癌症。骨肉瘤是最难以治愈和疼痛的恶性肿瘤之一，化疗是目前临床治疗骨肉瘤的主要手段之一。第一代铂类抗癌药物—顺铂，是治疗骨肉瘤的主要选择之一，但是它存在着严重的耐药性和毒副作用（如肾毒性，肠胃毒性等），而这些问题和顺铂肿瘤选择性差紧密相关。虽然之后又研制了第二代铂类抗癌药物卡铂，第三代铂类抗癌药物奥沙利铂，在一定程度上克服了顺铂的缺点，如毒副作用降低，水溶性提高，对一些耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用，但是由于结构相似，仍不能明显改善以顺铂为代表的经典铂类抗癌药物所具有的局限性（刘伟平，张永俐，孙加林.铂类抗癌药物展望[J]. 贵金属. 2005，26，47-52.）。因此，我们有必要突破铂类抗癌药物的经典构效关系，寻找具有良好的骨靶向选择性的抗癌药物，从而提高骨肉瘤等骨骼系统疾病的疗效，减少对其它器官和组织的毒副作用。

双膦酸是具有P-C-P特征结构的一类化合物，该类化合物对于骨及其他钙化组织具有很高的亲和力，能优先、快速地被传递至骨代谢活跃部位，从而被破骨细胞吸收，进而抑制破骨细胞的成熟和作用，抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，被应用于治疗变形性骨炎病、骨质疏松以及肿瘤引发的各种骨相关疾病。双磷酸盐类经历了三代的发展，其中第三代双磷酸盐类药物中的唑来膦酸（英文名ZL）是目前综合药效最好的双膦酸类药物，具有高度的骨亲和力以及良好的治疗效果（Neville Webbe H, et,al. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia[J]. Pallia. Med., 2003, 17, 539.），药效比氯屈膦酸二钠、帕米磷酸二钠强100倍，比依替膦酸二钠强1000倍（Matthew R.Smith. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: Bisphosphonates and beyond[J]. Urol. Oncol.: Semin. Orig. Investig. 2008, 26, 420-425.）。唑来膦酸用药剂量小，时间短，间隔时间长，疗效显著，不良反应少（Li EC, et, al. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate[J].Clin. Ther., 2003, 25, 2669.）。因此，唑来膦酸成为临床上广泛应用于治疗骨相关疾病的一种药物，同时唑来膦酸及其衍生物的金属配合物仍表现出良好的骨靶向性，利用唑来膦酸作为骨靶向载体进行研制骨骼系统相关疾病的诊治药物已见文献报道（①Makbule Asikoglu, et, al. The rabbit biodistribution of a therapeutic dose of zoledronic acid labeledwith Tc-99m[J]. Appl. Radiat. Isot., 2009, 67, 1616-1621；②Majkowska A, Neves M, Antunes I, Bilewicz A.. Complexes of low energy beta emitters ⁴⁷Sc and ¹⁷⁷Lu with zoledronic acid for bone pain therapy[J]. Appl. Radiat. Isot., 2009, 67, 11-13；③Jianguo Lin, et, al. Preparation and in vivo biological investigations on a novel radioligand for bone scanning: technetium-99m-labeled zoledronic acid derivative[J]. Nucl. Med. Biol., 2011, 38, 619-629.）。