[发明专利]含异硫氰酸盐的抗肿瘤药物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及含异硫氰酸盐的抗肿瘤药物和异硫氰酸盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

癌症已取代心血管疾病成为导致死亡人数最多的疾病，据世界卫生组织统计在2004年的癌症死亡人数达740万，预计未来全世界因癌症死亡人数将继续增加。化学药物治疗是癌症的主要治疗手段之一，在近三十年来，以铂类化合物为基础的抗肿瘤药物在实体肿瘤中的应用非常广泛，有效地延长了患者的生存期或提高了患者的生存质量。但含铂方案的药物的治疗效果依然不尽人意，肿瘤细胞耐药性是其主要原因之一。近年来，大量研究发现细胞内铂聚集的减少是铂类化疗药物耐药的重要机制。耐药的肿瘤细胞胞膜上高表达多药耐药蛋白和多药耐药相关蛋白，能主动消耗ATP将与谷胱甘肽结合的铂泵出至胞外，这种谷胱甘肽依赖的铂外排是导致细胞内铂聚集减少的主要机制。多药耐药蛋白和多药耐药相关蛋白的表达增高已在乳腺癌，肺癌，卵巢癌等多种肿瘤耐药细胞中得到证实。传统化疗药物不能有效针对肿瘤细胞膜上的耐药泵，是导致继发性耐药和多药耐药的原因之一。因此，如何克服肿瘤细胞内铂聚集的减少是攻克铂类化疗药物耐药的重要手段。

肿瘤耐药细胞与敏感细胞在能量代谢上有着显著的差别，耐药的肿瘤细胞具有较高的ROS水平和增强的谷胱甘肽抗氧化系统。一方面，适当的ROS水平增高有利于肿瘤细胞生长；另一方面，ROS水平的进一步增高将导致细胞死亡。这些生化特性为研发逆转铂类化疗耐药的有效药物提供了生物学基础。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术不足而提供一种能够有效逆转顺铂，奥沙利铂等铂类化合物耐药的药物。

一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物含有异硫氰酸盐，所述的异硫氰酸盐为β-苯乙基异硫氰酸酯，如下列化学式所示

作为本发明抗肿瘤药物的优选实施方式，所述的抗肿瘤药物还含有顺铂(DDP)和奥沙利铂(L-OHP)。

本发明的异硫氰酸盐β-苯乙基异硫氰酸酯可与顺铂(DDP)以及β-苯乙基异硫氰酸酯与奥沙利铂(L-OHP)作特定药物组合以杀灭肿瘤细胞，克服以铂类化合物为基础的化疗耐药。

发明人的研究表明肿瘤铂类化疗药耐药细胞与敏感细胞相比，具有独特的能量代谢特征，表现为细胞内活性氧ROS水平增高和增强的谷胱甘肽抗氧化系统，如下表所示。

发明人的研究表明肿瘤顺铂耐药细胞与敏感细胞相比，细胞内的铂浓度以及DNA结合的铂浓度减少，如下表所示。

生化分析表明人肺腺癌耐顺铂细胞株A549/CDDP和人肠腺癌耐奥沙利铂细胞株THC8307/L-OHP较其相应敏感株显示较高的细胞内ROS水平和增强的谷胱甘肽抗氧化系统。相同浓度的顺铂(40μM)作用于A549/CDDP细胞12小时和24小时后细胞内总的铂含量和DNA结合的铂含量明显少于A549细胞。基于铂类耐药细胞株的上述特点，提出以下假设：铂类化合物耐药细胞较其敏感细胞相比，已经处于较高的细胞内ROS状态，需要相应增强的GSH抗氧化系统来维持细胞内氧化还原状态平衡，而GSH的增高是导致顺铂耐药的重要原因。因此，ROS的进一步的增高或者GSH的剥夺将对耐药细胞株产生杀伤作用。为了寻找增加细胞内ROS水平和剥夺GSH的有效途径以杀灭铂类化合物耐药细胞，发明人发现了异硫氰酸盐β-苯乙基异硫氰酸酯能高效选择性杀伤铂类化合物耐药的肿瘤细胞。

体外药理实验表明，异硫氰酸盐β-苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)对多种肿瘤细胞，包括人肺腺癌A549细胞、人肠腺癌THC8307细胞等具有一定的生长抑制活性，特别是能有效地杀伤顺铂耐药细胞。联合运用异硫氰酸盐和化疗药物，具有协同作用，可明显杀伤对多种化疗药物耐药的细胞。体内药理实验表明，移植人肺腺癌耐顺铂细胞A549/CDDP的裸鼠模型中，在单独应用β-苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)和顺铂(DDP)对肿瘤生长无明显抑制作用的情况下，两者联合应用能明显抑制肿瘤的生长。因此，上述化合物可作为逆转铂类化合物耐药的抗肿瘤药物。

本发明还提供异硫氰酸盐与化疗药物联合运用作为根除铂类化疗药耐药细胞的用途，所述的异硫氰酸盐为β-苯乙基异硫氰酸酯，如下列化学式所示

附图说明

图1为本发明实施例1中β-苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)具有高效选择性抑制人肺腺癌耐顺铂细胞(A549/CDDP)生长能力的结果图；