[发明专利]卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流受限为特征的疾病，通常呈进行性发展，不完全可逆，多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关，表现特征为呼气气流减少和肺用力排空缓慢。COPD的临床特征包括气喘，咳嗽和咳痰，并伴有慢性气道阻塞及肺部过度膨胀，发病时同时出现慢性支气管炎、肺气肿。COPD中的气道重塑可导致气道的功能性改变，包括持续不可逆的气道变窄及粘液的过度分泌。COPD主要由吸烟所致，具有较高的发病率和死亡率，现有方法治疗效果十分有限。世界卫生组织统计显示，COPD在1990年是世界性第六位的致死疾病，并预测到2020年将上升为第三位。

吸烟是导致COPD的首要因素，绝大多数CODP患者均有长期的吸烟史，而年龄是COPD发病的另一要素。COPD的发病时期长，发病征兆并不明显，支气管炎的急性发作通常不会被诊断为COPD，并且临床患者会显示出不同的疾病特征，在疾病的早期一般难以作出精确的诊断，大多数患者直到有明显肺功能降低或其他症状如呼吸困难、持续咳嗽咳痰才去寻求医疗求助，因此，一般COPD的诊断都在中度至重度阶段作出。由于COPD通常伴随肺气肿和慢性支气管炎，进一步使得治疗更为困难，目前临床用药大多属于保守治疗，并不能从根本解决其病理改变。

卢帕他定，CAS号158876-82-5；分子式C₂₆H₂₆ClN₃；分子量415.958；蛋白结合率98％-99％；半衰期5.9小时。化学结构式如式I所示。

式I

卢帕他定是由西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，于2003年3月15日首次在西班牙上市，用于治疗季节性和常年性过敏性鼻炎。商品名Rupafin和Dupafin，剂量为10mg，一日一次。

卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。研究表明，过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程。组胺即是在变态反应早期和这类疾病症状出现时含有的最多炎性介质，存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中，被过敏原激活的肥大细胞和嗜碱细胞会释放而产生，可发挥促平滑肌收缩、血管扩张、增强毛细血管通透性和黏膜腺体分泌等效应，介导I型超敏反应发生。其中，这类疾病症状如打喷嚏、鼻痒、含泪和流涕大多数都是由组胺H1受体所导致的。而PAF则是气道炎症中又一重要炎性介质。与组胺类似，PAF也可以引起支气管的收缩和血管通透性的增强，从而导致流涕和鼻充血；同时，它还能引起诱发哮喘的主要原因——支气管敏感度的上升。有研究表明66％的哮喘因鼻炎诱发，而鼻部疾病是哮喘、慢性肺阻塞、支气管扩张等气管疾病的起始点。新的有关PAF的作用机制认为，PAF间接作用于气道，使之阻塞以及高敏亢进，继而引发白三烯释放。通常PAF和组胺的作用是互补的，组胺是从肥大细胞贮藏器中释放出的早期应答介质，而PAF则是从头合成的。但是目前，临床上使用的抗过敏药均只有抗组胺活性，而没有PAF拮抗作用。很显然，同时阻断组胺和PAF的药物将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果。卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药，具有较好的临床应用前景。

卢帕他定对组胺H1受体有很强的亲和性。通过卢帕他定拮抗组胺能够诱发的离体臀鼠回肠收缩的作用，现有技术有比较卢帕他定与第一、二代抗组胺药物的抗组胺活性的实验证明：卢帕他定比特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羟嗪以及苯海拉明具有更强的抗组胺活性。其中，卢帕他定(IC50＝0.0035μm)比氯雷他定(IC50＝0.29μm)抗组胺活性强80倍；比其它的抗组胺药抗组胺活性强100倍以上。卢帕他定和地氯雷他定体外抗组胺活性相当。另外，体外实验也显示卢帕他定的某些代谢物也具有抗组胺活性，个别代谢物的活性与氯雷他定的代谢物地氯雷他定(desloratadine)相当。