[发明专利]高纯度红霉素A肟的制备方法

说明书

红霉素A肟(erythromycin A oxime)缩称EMAO，它是合成新型大环内酯类红霉素衍生物如罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、地红霉素(dirithromycin)等的重要共性中间体。多年来，国内外的科学家们对红霉素A肟的制备工艺进行了不断的改进和发展。国内的化学工作者为降低成本选用了比较低廉价格的硫氰酸红霉素来合成红霉素A肟。具体操作都是采用了盐酸羟胺为肟化剂，溶剂都是用价格便宜的无水甲醇或乙醇，催化剂均为有机弱酸，所以在国内普遍存在一个收率低、纯度低、成本高，特别是用硫氰酸红霉素为原料来制备红霉素A肟时虽然可以在体系内形成游离羟胺，它在弱酸催化下发生亲核加成反应，但是因为在反应体系内引进了硫氰酸根离子，使得反应变得异常复杂，所需肟化剂盐酸羟胺摩尔数高达8.5倍之多。并且盐酸羟胺游离的盐酸酸值高必须加入相应的碱来中和它，如用离子型无机碱不行，非常容易生成季铵盐。用有机碱来中和体系内的酸也要相应摩尔数的量，这使得成本加大很不合算，特别是在后处理方面变得十分复杂，溶剂分离，浓缩，就结晶时间而言往往也要经过一夜以上的缓慢搅拌，过滤时间也特别长，效率或成本都不合算。虽然主原料硫氰酸红霉素价格低廉但后续处理，重结晶提纯的总成本提高，例如在2009年“化学试剂”许青青等人，一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺。这些都是由于本身制备工艺路线的不合理造成的，迄今为止到目前仍没有实质性的突破。

在国外主要是由红霉素A碱为原料直接合成红霉素肟。最早是由前南斯拉夫的两位学者Slobodan Djokic与Zrinka Tamburaaev用传统经典的羰基肟化反应来完成的，首次用碳酸钡游离的盐酸羟胺在无水甲醇中，密闭回流的状态下与红霉素反应22小时后制备了红霉素肟盐，收率只有50％左右。

续后由日本的安达孝与森本繁夫两人于1987年在JP6281399专利中用咪唑来游离盐酸羟胺，在室温下于无水甲醇中用了96小时反应制得红霉素肟，收率可达87.6％，但选用咪唑来游离盐酸羟胺价格昂贵，反应时间过长，而且后处理繁杂不利于工业化大规模生产。后来他们又改用醋酸钠代替咪唑，于50℃下搅拌13小时后制备得到红霉素肟，收率84.9％。

后来又在1991年，法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时，用有机碱三乙胺来游离盐酸羟胺中的羟胺作为肟化剂，甲醇为溶剂，回流反应了24小时才制得红霉素肟，收率大约为73％。

到了1999年，美国专利USP5912331，由Robert R.Wilkening等人在合成阿奇霉素中报道了一种用吡啶作为反应溶剂，并用吡啶来游离盐酸羟胺，使先生成红霉素肟的盐酸盐，然后再用氢氧化钠中和得到红霉素肟，最后用正己烷进行重结晶得到较纯净的红霉素肟。收率大约为93％。

专利因为用到价格昂贵的吡啶或重结晶溶剂正己烷，所需成本都非常高，对实现工业化生产很不利。

目前至今为止收率最高的合成红霉素肟的工艺是由美国雅培公司申请的世界专利WO 97/38000中描述的用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，醋酸代替传统使用的甲酸或乙酸盐做催化剂来制得红霉素肟，总收率可达98.9％。但因高浓度的羟胺水溶液稳定性很差，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，具有更多的安全隐患。

综上所述，在制备红霉素A肟的各种合成工艺路线均存在诸多缺陷。在用硫氰酸红霉素为原料时，盐酸羟胺为肟化试剂直接肟化硫氰酸红霉素，所用盐酸羟胺肟化试剂的用量都远远多于主原料硫氰酸红霉素，有的甚至高达24倍之多，至少的也要8.5倍，这样使得后处理的各种溶剂用量大大增加，并且肟化反应时间长，一般都需要24小时以上，这对溶剂分离、产品结晶、干燥等后续处理变得复杂，产品纯度低，收率也低，需要重结晶提纯。如用红霉素A碱为原料时，肟化反应用羟胺水溶液做肟化试剂，制得较难而浓度又不能高于50％，在肟化反应过程中容易发生分解甚至爆炸，很不安全。

本发明专利的要点就是先制备一种纯度高的而又相对稳定的羟胺甲醇溶液。具体方法是先将甲醇钠溶于无水甲醇溶剂中再加入盐酸羟胺搅拌反应后得到纯度高的羟胺醇溶液和氯化钠无机盐，再分离掉氯化钠从而获得纯度高的羟胺醇溶液，新鲜的醇溶液可以保存在5℃以下暂短时间。用化学反应方程式表示如下：