[发明专利]治疗糖尿病的罗氟司特

说明书

本申请是申请号为“治疗糖尿病的罗氟司特”，发明名称为“200680007246.5”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐治疗2型糖尿病、1型糖尿病和预防和/或抑制糖尿病并发症发展的用途。

此外，本发明涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物的组合，也可以是含有这些组合的药物组合物、组合产品和试剂盒，以及这些组合在治疗2和/或1型糖尿病中的用途。

背景技术

在国际专利申请WO99/14239中，公开了治疗糖尿病和肥胖症的组合物。该组合物含有至少两种活性成分A、B和C，其中A是至少一种刺激cAMP产生的激素，B是至少一种抑制环核苷分解的物质，并且C是至少一种能够刺激cGMP产生的激素。在国际专利申请WO01/35979中，公开了PDE3和PDE4抑制剂用于治疗肥胖症。在国际专利申请WO02/13798中，公开了选择性cGMP PDE5抑制剂用于治疗胰岛素抵抗综合征的用途，其中胰岛素抵抗综合征被定义为如伴形性存在的两种或多种选自血脂障碍、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病的家族史、高尿酸血症和/或痛风、procoalgulant state、动脉粥样硬化和躯干性肥胖的病态。在未经审核的德国申请DE 10150517中公开了四氢吡啶-3-酮衍生物，其尤其是可以用于治疗糖尿病。在糖尿病47，pp.570-575，1998中公开了戊氧基茶碱和咯利普兰在治疗自身免疫的糖尿病或过度产生炎性细胞因子的其它条件下是有效的。

在全世界糖尿病呈上升趋势，其被世界卫生组织认为处于流行病的等级。糖尿病的临床表现和进展通常在地区间交替变化，并且通常在相同国家的民族间变化。现在，糖尿病影响了全世界1.51亿人口，估计在2025年将达到3亿人口。糖尿病主要有两种类型。1型(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)是由于最初自身免疫介导的胰脏β-细胞遭到破坏，导致胰岛素完全缺乏。其是儿童通常慢性病的第二位。与之对应的，2型(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不完全。本来诊断为2型糖尿病的重要个体部分会随时间发展为1型状态，其被定义为呈现抗β-细胞自身免疫。

由于遗传因素会促成糖尿病的发生，该疾病呈现强大的家族聚集性。尽管存在胰岛素抵抗的单基因性综合症，该单基因已经被鉴定为胰岛素抵抗引起的确切基因，但是它们是相当罕见的。更普遍呈现的糖尿病是由多基因产生的。另外，存在行为上和生活方式相关的危险因素。由于坐式生活方式和肥胖症的流行，2型糖尿病普遍日益增多。在经历快速西化的人口中，糖尿病病因学中行为因素作用的一个主要论据是患病率的快速增长。该西化的转变通常伴随肥胖症的增加，体力活动的减少以及饮食摄入趋向更多卡路里、脂肪和非复合(non-complex)碳水化合物的改变。

尽管在人体供给(例如膳食)和对营养需求(例如：锻炼)中血糖宽波动，但血糖浓度通常维持在相当窄的范围。在整夜禁食后，胰岛素不依赖性组织、大脑(50％)和内脏器官(25％)占用身体处理葡萄糖总量的最大量。胰岛素依赖性组织、脂肪组织和主要的骨骼肌负责剩余25％葡萄糖的利用。通过从肝脏释放葡萄糖，精确配伍这些基本的葡萄糖摄取。为响应餐后高血糖，刺激了胰脏胰岛素分泌，高胰岛素血症加上高血糖症的结合促进葡萄糖摄取(通过内脏的和外周的、主要肌肉、组织)，并抑制肝葡萄糖生成。因此紧随着，β-细胞、肌肉、肝脏水平的缺陷导致葡萄糖耐受和糖尿病的发展。在糖尿病中所有异常性基本上是由于在胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间出现了不平衡。糖尿病初期的特征是葡萄糖耐量降低和餐后高血糖。随着疾病的发展，可以观察到禁食高血糖。