[发明专利]一种N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑甲酸的脱羧方法

说明书

技术领域

本发明提供一种取代的吡唑甲酸的脱羧方法，具体涉及一种N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧方法，该方法的脱羧产物是治疗男性勃起功能障碍的药物合成中的一个重要中间体。 

背景技术

N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧反应是治疗男性勃起功能障碍的药物合成路线中关键步骤，脱羧产物是治疗男性勃起功能障碍的药物合成路线中重要的中间体。为此，本发明提供一种N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧方法。 

通常大多数羧酸当其α位或者β位含有吸电子基或α位含有双键或者三键时，均能在氢氧化钠存在下，用加热的方法脱羧(①倪国杰，能源1988，(1)：35；②贾纪先等编，云南农业地理，云南人民出版社1981；③文政安，现代化工，1989，(6)：49。)，但此法对于N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸杂环则不适用。关于N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸脱羧研究报道甚少，至今为止，只有1983年的一篇文献(0009-3122/83/1912-1326$07.50，1984，Plenum Publishing Corporation)有过报道，但该文献只是报道了吡唑环3位无取代基团的N-甲基吡唑-5-甲酸和N-甲基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧反应。此两个脱羧反应均是在质量分数为25％的氨水存在下于190℃在高压釜中进行，产率也很高。但是对于N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸，在该条件下脱羧反应则不会发生。 

发明内容

本发明提供一种N-甲基-3-烷基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧方法。如下式所示。 

其中，R₁为烷基，包括直链烷基和所有带有支链的烷基。 

本发明所述反应是在质量分数为25％-30％的氨水存在下，铜盐或亚铜盐或氧化铜或氧化亚铜做为催化剂，于180-210℃在高压釜中进行，产率随反应时间增长而升高，随催化剂用量变化而变化，产率范围为14.8％-84.0％。优选催化剂为溴化亚铜，产率比较稳定，用量从相对于原料一倍当量到五倍当量，在12小时内，脱羧产率为40.5％-54.8％。 

本发明的化合物进行脱羧反应的溶剂，所述溶剂为氨水，包括所有浓度，其中优选浓度为20％-30％。 

本发明的化合物进行脱羧反应的温度，温度为150-300℃，优选温度为180℃-210℃。 

本发明的化合物进行脱羧反应的催化剂，各种铜盐、亚铜盐以及其氧化物的单一物质或者其中任意两种或两种以上以任意比例的组合，选自氯化铜、溴化铜、碘化铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜。优选催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜和碘化亚铜。 

本发明的化合物进行脱羧反应的催化剂用量，是相对于原料任何当量的用量。优选用量为1-5倍当量。 

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不做为对本发明的限制。 

实施例1 

溴化亚铜(3eq)催化N-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧 

N-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸53mg(0.25mmol)与溴化亚铜108mg(0.75mmol，3eq)依次加入高压釜内管中，加入0.75mL(25eq)氨水(质量分数为25％)，搅拌混合后，封管。油浴中加热至190℃，反应12h。反应毕，分别用饱和NaHCO₃溶液、蒸馏水洗涤一遍，CH₂Cl₂萃取三次，有机层收集入锥形瓶中，无水硫酸镁干燥搅拌。滤去无水硫酸镁后减压旋蒸去二氯甲烷，得黄绿色固体粗品，过柱子纯化 得纯品N-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑23mg，产率54.8％。 

HNMR(403Hz，CDCl₃) 

δ0.937(3H，t)，1.619(2H，m)，2.935(2H，t)，3.776(3H，s)，7.962(1H，s) 

实施例2 

溴化亚铜(1eq)催化N-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的脱羧