[发明专利]吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑并嘧啶胺结构化合物的制备方法，尤其涉及吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物的制备方法。 

背景技术

     作为一种广普的结构骨架，吡唑并嘧啶胺结构是常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。药理学研究表明：这类化合物在杀菌、抗真菌(Kreutzberger, A.; Burgwitz, K. Eur. J. Med. Chem. 1979, 14,539–41.)、抗肿瘤和癌症、消炎、杀虫剂、植物调节剂等方面具有很好的作用。 我们注意到：从大多数文献报道来看，此类化合物主要表现为药理学活性，其农药学活性报道的很少。因此我们近几年来对吡唑并嘧啶结构类化合物的合成方法及农药学活性展开了探索性的研究并获得了很好的进展。为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究，我们对此类化合物的合成方法进行了研究，发明了一种未见文献报道的新颖的合成方法合成了吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物。由于此类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于吡唑并嘧啶胺骨架的新型结构及其全新的合成方法。 

发明内容

本发明目的在于提供一种简便高效获得吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物的制备方法。 

本发明使用邻位具有氰基和氨基的吡唑类化合物制得的膦亚胺与各种异氰酸酯在温和条件下于二氯甲烷中发生氮杂witting反应得到碳二亚胺，随后在溶剂醇中，并在氢氧化钠为碱的情况下，与醇发生环化反应，本反应通过串联法高效制得吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物，其反应式为： 

其中R¹ = H、CH₃、OCH₃、OC₂H₅、4-Cl或4-F；

其中R² 是甲醇或乙醇

具体步骤如下：

1）在氮气保护下，用邻位具有氰基和氨基的吡唑类化合物制得膦亚胺，将1当量膦亚胺和1.0-1.2当量异氰酸酯在二氯甲烷中，室温下静置12-24小时至TLC检测结束；

2）将溶剂旋干，在反应体系中继续加入3ml醇和1个当量的氢氧化钠，在室温至50℃下搅拌21-72h至TLC检测结束；

3）抽滤，把反应液浓缩并柱层析分离得到相应的吡唑并[3,4-d]嘧啶胺类化合物。

本发明反应条件温和，底物的适用范围广(R¹ = H或CH₃、OCH₃、OC₂H₅等各种供电子基团或4-Cl、4-F等各种吸电子基团；其中R² 是甲醇或乙醇)，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。 

本发明最佳反应条件为： 

(1) 邻位具有氰基和氨基的吡唑类化合物制得的膦亚胺与各种异氰酸酯的比例为：1:1.0-1.2；

(2) 反应体系所使用的有机溶剂为醇; 

(3) 反应温度为室温至50℃； 

(4) 反应体系中碱的用量为1个当量；

(5) 反应时间为21-72小时；

附图说明

图1为本发明化合物6g的单晶结构图。 

具体实施方式

实例1 

将3-甲硫基-1-苯基-4-氰基-5-三苯基膦烯基氨基吡唑（0.5mmol）溶解于3ml二氯甲烷中，氮气保护于室温下加入苯基异氰酸酯（0.5-0.6mmol），静置12-24小时，TLC跟踪检测至完全反应，然后旋去溶剂，向反应体系中加入3ml甲醇，并加入一个当量的氢氧化钠，在室温至50℃下继续搅拌21h至TLC检测结束。最后，析出大量白色固体，抽滤，并把反应液浓缩并柱层析分离得到相应的6-甲氧基-3-甲硫基-N,1-二苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺5a，白色固体，收率