[发明专利]罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法

权利要求书

1.一种如式（Ⅰ）所示的甾体类肌松药物罗库溴铵关键中间体2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基的制备方法，其特征在于，其合成步骤如下：

（1）以式（Ⅱ）化合物5α-雄甾-2-烯-17酮为原料，与烯酯交换反应生成式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物；所述的烯酯选自乙酸乙烯酯、碳酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸苯丙烯酯、丙酸三环癸烯酯或者乙酸三环癸烯酯中的任一种或任几种的任意比例的混合物；

（2）式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物由有机过氧酸氧化制得式（Ⅳ）2α,3α,16α,17α-双环氧化物；所述的有机过氧酸选自过氧甲酸、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧丙酸、过氧丁酸、过氧异戊酸、长链过氧脂肪酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、硝基过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸中的任一种或任几种的混合物；

                      

（3）式（Ⅳ）化合物在碱性条件下与四氢吡咯反应得到关键中间体式（Ⅴ）化合物2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮；式（Ⅴ）2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮在非极性有机溶剂中经硼氢化钠还原获得关键中间体式（Ⅰ）2α,3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羟基，

                   

         。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）酯交换反应：将5α-雄甾-2-烯-17酮和烯酯混合搅拌，升温至30~45℃后，缓慢滴加溶有催化剂对甲苯磺酸的烯酯溶液，滴加完毕，在1~3h之内将体系升温至回流状态，回流后开始缓慢减压蒸馏；在5~6h内将溶剂烯酯蒸干，浓缩液加冰水搅拌，立即有固体析出，抽滤并用0~5℃纯水洗涤滤饼至中性；将析出固体溶于乙醚，水洗有机相至pH6.8~7.2，合并有机层，加入无水硫酸钠或者硫酸镁干燥2~2.5h，抽滤，滤液加入碱性氧化铝，在常温下搅拌1~2h，抽滤，滤液浓缩，出现淡黄色油状物，加入极性有机溶剂析出大量白色固体，抽滤，用甲醇重结晶，得白色固体式（Ⅲ）化合物；

（2）环氧化反应：将化合物（Ⅲ）溶于乙醚溶液，在-5~0℃冰盐浴中缓慢滴加溶有有机过氧酸的乙醚溶液， 2~3h滴毕，升温至20~30℃反应18~24h，有大量白色固体生成；抽滤，干燥，得粗品，用乙醚重结晶后得式（Ⅳ）纯品；

（3）吗啉取代，硼氢化钠还原：将中间体式（Ⅳ）悬浮在非极性有机溶剂中，搅拌下再加2~4N的碱金属氢氧化物水溶液，搅拌回流20~30min，固体溶解后，降温，当内温降至30~40℃时加入四氢吡咯；继续回流30~40min；冰水浴降至室温，搅拌加入硼氢化钠，反应完全后丙酮析晶，抽滤，干燥，得式（Ⅰ）化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的极性有机溶剂选自异丙醇、乙醇或者甲醇。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的非极性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、乙醚或者体积比为3：1的乙醚与苯的混合溶液。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的碱性条件为2~4N的碱金属氢氧化物水溶液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钠水溶液。