[发明专利]2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮与2-莰醇的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐与2-莰醇的药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。

背景技术

脑血管病是一种严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。脑血管病(cerebrovascular disease，简称CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部病变。脑卒中( stroke )一般指急性脑血管疾病。

脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括脑血栓形成和脑栓塞)，除了脑梗塞以外，还有一种在24 小时内可以完全恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为TIA ，也叫做小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流入脑实质内，称为脑出血或脑溢血。另一类是血管破裂，血液流人包绕脑周围的蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血，医生简称为SAH。

α-苯基叔丁基硝酮(PBN)在70年代被确认是有用的分析试剂。在上世纪80年代中期，当严重的外伤性局部缺血动物试验表明PBN处理过的动物似乎比对照样存活率更高时，第一次暗示了PBN可能有治疗作用。2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮为PBN衍生物，2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮的结构如式(II)所示。CN1156447A中公开了2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮及其盐，以及用于治疗中风等用途。

2-莰醇的分子式为C₁₀H₁₈O，分子量154.25。2-莰醇包括(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇。(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇的结构式如下所示。

  

发明内容

本发明的目的是提供一种式2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐与2-莰醇药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，2,4-二磺酰α-苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐与2-莰醇配合使用时具有增强或协同作用的效果，可以提高使用效果。

本发明具体涉及一种药物组合物，包括式(I)化合物和2-莰醇；式(I)中X⁺为H⁺或药学上可接受的阳离子。

优选地，式(I)中药学上可接受的阳离子选自Na⁺、K⁺、NH₄⁺、1/2Ca²⁺、1/2Mg²⁺、1/2Zn²⁺、CaY⁺、MgY⁺或ZnY⁺；Y为药学上可接受的一价阴离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硝酸根、磺酸根、乙酸根。

更优选地式(I)中药学上可接受的阳离子选自Na⁺、K⁺或NH₄⁺。

最优选地式(I)中药学上可接受的阳离子为Na⁺。

 本发明中所述的2-莰醇可以为(+)-2-莰醇与(-)-2-莰醇任意比例的混合物，也可以为(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇；优选地为(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇；更优选地为(+)-2-莰醇。

本发明式(I)化合物和2-莰醇的质量比为1：1~9：1，更优选的质量比为1：1~6：1，进一步优选的质量比为2：1~4：1，更进一步地优选2：1或3：1或4：1。

本发明中的药物组合物施用方式优选以注射剂形式给药，包括但不限于皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔内注射、动脉内注射；优选静脉注射。

注射剂由治疗有效量的药物组合物、溶剂、附加剂及容器所组成。所述附加剂是为了保证注射剂的安全、有效和稳定。“治疗有效量”是实现治疗益处例如在患有疾病的对象中阻止疾病、或预防性阻止或防止疾病的发作的化合物的量。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。