[发明专利](S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于依法韦仑中间体的制备领域，特别涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法。

背景技术

依法韦仑(英文：Efavirenz)是(4S)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁唑-2-酮。

结构式：

依法韦仑作为一种抗艾滋病毒药物，主要与其他一线抗艾滋病毒药物一起联合使用，形成一种“鸡尾酒疗法”来治疗艾滋病。目前鸡尾酒疗法普遍被用于治疗艾滋病中。随着全球感染艾滋病毒的人的增加，此类药物得到了医疗行业的更加多的关注。

WO9637457A1专利报道了一种依法韦仑中间体(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法使用正丁基理，在工业化生产中对于设备要求极其严苛。因此该方法不适工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。

本发明的一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括：

首先将手性配体、RCH₂OH、YH和FeX₂为料制备得到络合物，以络合物与环丙基乙炔基氯化镁及N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺为原料，在有机溶剂存在下，于-10-60℃反应36-60小时，即得；其中，络合物与N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺摩尔比为1∶1-1∶2，环丙基乙炔基氯化镁与N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺为1∶1-1∶1.3。

所述手性配体为

所述RCH₂OH为三氟乙醇或叔丁基醇。

所述YH为LiH、NaH或KH。

所述FeX₂中X为F、Cl、Br或I。

所述四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或丙醚。

本发明的反应式如下：

本发明的技术方案如下：

在合成(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇时，先将环丙乙炔基氯化镁和手性配体制备络合物将环丙基乙炔基氯化镁滴加至上述络合物溶液中，之后将N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺加入到上述反应液反应，原料与手性配体的摩尔比为1∶1～1∶2，当原料与手性配体的摩尔比例达到1∶3～1∶5时，e.e值能达到99.5％以上。原料与环丙乙炔基氯化镁的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，当两者的比例为1∶1.2时，产物的纯度非常高，达到99％以上。反应过程中，温度控制很重要，一般温度控制在-10～60℃之间。

表一：过渡金属对产物ee值的影响

  过渡金属  反应产物的ee％值