[发明专利]具有抗肿瘤活性的7-乙基-20(S)-O-取代苯甲酰基喜树碱类化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物领域，涉及抗肿瘤药物化合物，更具体地，涉及一类新的具有高效抗癌活性的7-乙基-20(S)-O-取代苯甲酰基喜树碱类化合物及其制备方法。

背景技术

喜树碱是由Wall等人于1966年首先从珙桐科植物喜树中分离得到的一种具有很强抗肿瘤活性的生物碱。天然喜树碱水溶性极差，早期临床使用的是喜树碱的水溶性钠盐，但因其具有严重的、不可预见的毒性(如出血性膀胱炎等)，致使临床研究一度停滞。直到1985年，Hsiang等人发现喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶I(Topo I)抑制DNA的复制和转录，才使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。为了得到低毒、高效的喜树碱类抗肿瘤药物，人们对其进行了大量的全合成、半合成和结构修饰工作，取得了可喜的进展。拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)和贝洛替康(Belotecan)已应用于临床，数十种喜树碱衍生物正处于各临床阶段。

由构效关系可知：喜树碱分子中内酯环结构的完整性与其抗肿瘤活性密切相关，其内酯结构是抑制Topo I的重要基团。喜树碱在体内存在着闭环的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，在生理pH条件下，喜树碱极易由内酯环形式开环为羧酸盐形式。人血浆白蛋白(HAS)优先与喜树碱的羧酸盐形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环的羧酸盐形式移动，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯形式含量降低，毒副作用增大。喜树碱分子中存在20位羟基与内酯羰基间的分子内氢键，它不仅活化了内酯同时也削弱了20位羟基和酶的相互作用。如果将喜树碱的20位羟基酯化，可消除喜树碱分子内氢键，增加邻近羰基的位阻，降低羰基的活性，使亲核试剂不易进攻羰基，从而可减缓内酯环在体内开环，有利于喜树碱发挥抗肿瘤作用。

与此同时，人们发现在喜树碱的7位引入亲脂性基团可以提高脂溶性，增加化合物的稳定性，延长药物在体内代谢时间，可能增加抗肿瘤活性，从而减少给药剂量，降低药物对人体的伤害。Tanizawa等人发现7-乙基在喜树碱衍生物与DNA-Topo I复合物的相互反应中有着重要的作用。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上提供一类7-乙基-20(S)-O-取代苯甲酰基喜树碱类化合物。本发明在喜树碱的7位引入乙基，同时在20位羟基上引入特定取代基的苯甲酰基，通过乙基和特定取代苯甲酰基两者的协同作用来进一步增强喜树碱类化合物的抗肿瘤活性，且降低喜树碱的毒副作用。

本发明的另一目的是提供上述化合物在抗肿瘤方面的应用。

本发明的第三个目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类新的具有式(3)结构的抗肿瘤化合物，

其中，

R₁是氢、硝基或三氟甲基；

R₂是氢、卤素、硝基、氰基或三氟甲基；

R₃是氢或硝基。

式(3)的各基团中，进一步优选为R₁或R₃分别是氢，R₂是氢、卤素、硝基、氰基或三氟甲基。

另一种优选方案是R₁是氢或硝基，R₂是氢，R₃是硝基。

本发明中的卤素具体是指氟、氯、溴或碘。

本发明特别优选自如下化合物：

化合物3a：7-乙基-20(S)-O-苯甲酰基喜树碱；

化合物3b：7-乙基-20(S)-O-对氟苯甲酰基喜树碱；

化合物3c：7-乙基-20(S)-O-对氯苯甲酰基喜树碱；

化合物3d：7-乙基-20(S)-O-对溴苯甲酰基喜树碱；

化合物3e：7-乙基-20(S)-O-对碘苯甲酰基喜树碱；

化合物3f：7-乙基-20(S)-O-对硝基苯甲酰基喜树碱；

化合物3g：7-乙基-20(S)-O-间硝基苯甲酰基喜树碱；

化合物3h：7-乙基-20(S)-O-(3，5-二硝基)苯甲酰基喜树碱；

化合物3i：7-乙基-20(S)-O-对氰基苯甲酰基喜树碱；

化合物3j：7-乙基-20(S)-O-对三氟甲基苯甲酰基喜树碱；

化合物3k：7-乙基-20(S)-O-间三氟甲基苯甲酰基喜树碱。

上述各化合物分别具有如下结构：