[发明专利]一种托拉塞米脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种托拉塞米的新制剂，具体涉及一种托拉塞米脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

托拉塞米(torasemide)，化学名为1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量：348.43，结构式为：

托拉塞米为磺酰尿吡啶类利尿剂，主要作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na⁺/K⁺/2Cl^-载体系统，使尿中Na⁺、K⁺、Cl^-和水的排泄增加但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。临床上用于充血性心力衰竭、肾功能衰竭及肾脏疾病所致的水肿患者，也可用于原发性高血压患者。

由于托拉塞米不溶于水，因此目前临床上主要使用的是托拉塞米片剂。也有人通过加入聚乙二醇-400以增加托拉塞米的水溶性，制备成注射剂，由于托拉塞米分子结构中有酰胺键，其制备成液体制剂后易水解，导致药物含量减少，有关物质增加，影响疗效，更不适合长期贮存。另外，添加了聚乙二醇-400的注射剂也不太稳定。而且聚乙二醇-400对血管有刺激作用，不利于长期大量使用。

现有的处方与生产工艺下托拉塞米注射液，采用磷酸盐或醋酸盐缓冲盐体系对托拉塞米进行溶解，溶解速度较慢，配液时间超过2小时；采用硫代硫酸钠，亚硫酸钠，维生素C等作为抗氧剂，灌封完在灭菌前后有关物质增长较大，稳定性不好，同时在加速试验及长期试验过程中，有关物质增长速度也较快。

中国专利CN101007003A公开了一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法，在加入氨丁三醇为稳定剂或聚乙二醇、乙醇或丙二醇为增溶剂，且调节注射液pH值大于或等于9.0后，托拉塞米注射液稳定性有了大幅提高。该托拉塞米注射制备过程中中先加入增溶剂，再加入托拉塞米，可加快托拉塞米溶解速度，配液时间减少为30分钟左右，从而节约时间，降低了生产成本。

中国专利CN100372534C公开了一种托拉塞米冻干制剂及其制备方法，通过加入碳酸氢钠有效地解决了托拉塞米的溶解性差的问题，也有资料报道通过加入聚乙二醇-400增加托拉塞米的溶解性，制成注射剂，但托拉塞米结构中有酰胺键，其制备成液体制剂后易水解，导致药物含量减少，有关物质增加，影响疗效。

由于上述现有技术存在所述的缺点，托拉塞米作为活性药物在溶解性、稳定性、生物利用度、毒副作用等方面仍然具有改进的空间。

脂质体是用于各种目的的密封脂质微囊。确切地说，通过脂质体的全身给药，脂质体可以用来运送治疗剂到达靶部位或细胞。已经证实脂质体特别可用于缓冲药物毒性和改变某些治疗化合物的药动学参数。药物脂质体制剂的稳定性和有效贮存是脂质体产品的重要方面。具体来说，重要的是脂质体制剂在适当条件下长期贮存而不发生包封的药物的不当损失或脂质体大小的改变。不过，有种担心是当脂质体被脱水时或者冷冻随后融化时，可能发生微囊融合和/或包容物的渗漏。

保护微囊在脱水和冷冻期间完整的通常方法是在脂质体制剂中包括一种低温防护剂，例如糖(Harrigan等《脂质的化学与物理学》52：139-149(1990))。低温防护剂保持脂质的完整，防止微囊融合和微囊内容物的损失。例如，美国专利No.4,927,571涉及从冻干形式再生的、含有阿霉素的脂质体组合物，它包括1％至10％的一种低温防护剂，例如海藻糖或乳糖，用于防护冷冻损害。

美国专利No.4,880,635涉及通过在糖的存在下干燥脂质体而制备的脱水脂质体组合物，其中的糖存在于脂质体双分子层膜的内部和外部表面。类似地，美国专利No.5,077,056涉及脱水脂质体组合物，它优选地在脂质体表面的内部和外部包括防护性糖。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。如果能将托拉塞米制成脂质体注射剂，则有望克服现有的托拉塞米注射剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

中国专利CN102078300A公开了一种托拉塞米脂质体固体口服制剂，将托拉塞米与大豆卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、山梨醇和大豆甾醇这六种材料按照特定比例制备成脂质体，其膜组成复杂不适合注射使用。