[发明专利]三尖杉酯碱类生物碱及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成和医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的三尖杉酯碱类似物及其制备方法和药用用途。 

背景技术

1970年，Paudler和Powell等(Tetrahedron Lett.1970，47，815；Tetrahedron 1972，28，1995)从三尖杉属植物中分离鉴定出四种三尖杉酯碱，即三尖杉酯碱a(Harringtonine，HT)，高三尖杉酯碱b(Homoharringtonine，HHT)，脱氧三尖杉酯碱c(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱d(Isoharringtonine，IHT)，并发现均具有显著的抗肿瘤活性，其中高三尖杉酯碱b于1990年载入我国药典用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。 

Gin等人最近报道(Chem.Eur.J.2008，14，4293)的离体活性测试结果表明：三尖杉酯类生物碱的超强细胞毒性除表现为对造血癌细胞(HL-60，HL-60/RV+，JURKAT，ALL3，NCEB1，JEKO，MOLT-3)的IC₅₀值低于0.1μM的高药物活性外，对多种实体瘤癌细胞(SKNLP，PC9，H1650，H1975，H2030，H3255，A431，HeLa，TC71，HTB-15，WD0082)也表现出低于0.1μM的IC₅₀值的高药物活性。所以，三尖杉酯类生物碱具有广谱的高效抗癌活性。自发现三尖杉酯类生物碱以来，它们一直是临床医学研究的热点问题，作为药物候选物的高三尖杉酯碱及其类似物具有很好的临床应用前景和潜在市场。 

虽然高三尖杉酯碱在临床治疗白血病方面已经取得了很好的效果，生物活性的初步研究结果表明这类化合物对多种实体瘤也具有很高的抑制活性，但是高三尖杉酯碱的天然来源稀缺、化学合成困难、以及血液毒性(Leukemia 1998，12，1539)和存在多药耐药性(即抗性)等问题，使得高三尖杉酯碱仅仅能用于慢性粒细胞白血病的联合化学治疗。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有抗肿瘤活性的三尖杉酯碱类似物及其制备方法和应用，可替代三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，即本发明具有抗肿瘤活性的药用用途。 

本发明提供的一种光学纯的三尖杉酯碱类似物的结构通式如(1)所示： 

式中，R表示链末端部分的基团；R是氢，1-20碳的直连或者支链的烷基，1-20碳的直连或者支链的烯基，1-20碳的直连或者支链的炔基，苯基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基，苄基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元环氧杂环的烃基，1-20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子。 

优选地，R是1-10碳的直连或者支链的烷基、1-10碳的含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基的取代基、1-10碳的末端或者中间含烯基的取代基。 

本发明进一步优选，选自下列化合物： 

本发明提供的三尖杉酯碱类似物的制备方法包括如下的步骤： 

合成步骤一：通式为(9)的化合物和取代的烯酮在Lewis催化下，在惰性溶剂中反应；其中R如权利要求1中所定义；该反应的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃；Lewis酸可以是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛、三甲基三氟甲磺酸硅；Lewis酸先与化合物(9)混合，再与取代烯酮反应，或将化合物(9)与取代烯酮混合后，再加入Lewis酸，或先加入Lewis酸；该反应在-80℃～50℃温度范围内进行；R¹为三甲基硅基、二甲基苯基硅基或二甲基异丙氧基硅基。上述反应的粗产物在惰性溶剂中，在-30℃～30℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到通式为(10)的化合物；所说的惰性溶剂为乙腈；氟化试剂为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐(Et₃N·3HF)、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨。