[发明专利]7-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物、合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯化合物、合成方法及其应用，属于有机合成领域。

背景技术

吡唑并[1，5-a]嘧啶类杂环化合物长期以来一直备受关注，其在医药、农药以及新材料等方面的应用十分广泛，是一类重要的有机化合物。7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯是一种新型的含溴杂环化合物，结构中存在吡唑环和嘧啶环，Marie K，Paul G等(Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinase[J].Trends Pharmacol Sci.，2002，23(9)：417-425)研究表明嘧啶类衍生物和吡唑并嘧啶类衍生物都具有很高的抗肿瘤活性；7-位上的溴原子具有很高的反应活性，可以根据药物分子设计的需求进行活性基团修饰，3-位的酯基同样具有可修饰性，可以水解成酸，连接其他活性基团，也可以进行还原等。此外，吡唑并嘧啶环具有很高的平面性，氮原子可与金属原子进行配位，在光电材料的合成方面具有广阔的前景。通过文献检索发现，目前国内外还没有关于7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物及其合成方法的报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯化合物、合成方法及其应用。

技术方案：本发明所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物，由通式(a)表示：

式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基、2-甲基丙基、戊基、异戊基等6个及6个以内碳原子的直连或支链烷基，苄基、苯乙基、苯丙基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、对甲基苯乙基等9个及9个以内碳原子的苯基取代烷基。

本发明所述的7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物的合成方法，以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物为起始原料，与水合肼反应得到中间体3-氨基-1H-methyl3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物；中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物；中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物在三溴氧磷作用下，生成7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物。

其合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)以(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物(化合物1)为起始原料，与水合肼发生环合反应，生成中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物(化合物2)；

(2)中间体3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物(化合物2)与3，3-二乙氧基丙酸乙酯加热反应，反应结束后经低温结晶、洗涤得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物3)；

(3)中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物3)在合适反应溶剂和缚酸剂的作用下与三溴氧磷反应，再经后处理得到7-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物(化合物4)。

上述各合成步骤中，步骤(1)中比较优选地，采用氮气保护，所述的所述的(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯类化合物与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为50℃～100℃，反应时间为1h～6h。

步骤(2)中比较优选地，采用氮气保护，所述的3-氨基-1H-methyl 3-amino-1H-吡唑-5-羧酸酯类化合物与3，3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶3，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～8h；反应结束后采用低温结晶得到中间体7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物粗产品，粗产品经合适极性溶剂洗涤、溶解、旋蒸得到纯品，其中洗涤溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂或甲苯/乙酸乙酯的混合溶剂，混合体积比为0.1∶1～10∶1，溶解溶剂为乙酸乙酯、乙醇、苯、甲苯或二氯甲烷。