[发明专利]调节造血干细胞生长的方法

说明书

本申请是申请日为2007年3月26日、发明名称为“调节造血干细胞生长的方法”的申请号为200780018870.X专利申请的分案申请。

政府支持

本发明得到国立卫生研究院(National Institutes of Health)-NIH拨款号CA103846-02支持。美国政府具有关于其的某些权利。

与相关申请的交叉参照

本申请要求于2006年3月24日由Leonard I Zon和Trista E.North提交的，名称为Method to Modulate Hematopoietic Stem Cell Growth的，美国临时专利申请系列号60/785,968的利益，所述申请整体引入本文作为参考。

发明领域

本实施方案提供了在体外、体内和先体外后体内增加或减少造血干细胞群体的调节剂。

背景

干细胞研究拥有于开发疗法的非凡潜力，所述疗法可以改变患有诸如白血病、糖尿病和贫血的疾病的那些人的未来。许多研究集中于干细胞生物学作为关于疾病治疗的关键的探究。通过干细胞在正常发育中的作用的了解，研究者寻求捕获且指导干细胞的先天能力以治疗许多状况。研究在许多区域中同时进行：检查驱动胚胎干细胞在各种组织中发育的遗传和分子触发物；学习如何推动那些细胞分裂且形成特化组织；培养胚胎干细胞且开发起作用的新系；寻找通过消除供体需要来消除或控制移植物抗宿主病的方法；和产生可普遍移植的细胞系。

造血干细胞(HSCs)在胚胎发生期间在不同区域中衍生，其中特异性诱导事件使中胚层转变成血液干细胞和祖先。仍需要阐明特定生物分子、化学试剂和其他因子之间在这些诱导事件中的关联。例如，仍需要鉴定何种生物分子或化学试剂有希望用于处理HSC群体用于所需目的，例如增加HSC群体用于研究或治疗。

概述

本实施方案的组合物和方法提供了HSC调节剂，其是根据具体适应症所需增加HSC数目或减少HSC数目的试剂。例如，发现增加HSC数目的HSC调节剂包括前列腺素E₂(PGE2)和刺激PGE2途径的试剂。相反，阻止PGE2合成的HSC调节剂减少HSC数目。

一个实施方案提供了用于促进受试者中的造血干细胞生长的方法，其包括施用至少一种造血干细胞(HSC)调节剂和药学上可接受的载体。

在另一个实施方案中，HSC调节剂通过修饰前列腺素途径来增加HSCs。通过修饰前列腺素途径来增强HSC群体的HSC调节剂可以是选自下述的至少一种化合物：PGE2、dmPGE2、PGI2、亚油酸、13(s)-HODE、LY171883、Mead酸(Mead Acid)、二十碳三烯酸、环氧二十碳三烯酸、ONO-259、Cay1039、PGE2受体激动剂、以及这些试剂中的任何一种的衍生物。在更具体的实施方案中，HSC调节剂是选自下述的PGE2衍生物：16，16-二甲基PGE2、19(R)-羟基PGE2、16，16-二甲基PGE2p-(p-乙酰氨基苯甲酰氨基)苯酯、11-脱氧-16，16-二甲基PGE2、9-脱氧-9-亚甲基-16，16-二甲基PGE2、9-脱氧-9-亚甲基PGE2、丁环前列素、硫前列酮、PGE2丝氨醇酰胺、PGE2甲酯、16-苯基四去甲(tetranor)PGE2、15(S)-15-甲基PGE2和15(R)-15-甲基PGE2。

在另一个实施方案中，HSC调节剂通过修饰Wnt途径来增加HSCs。通过修饰Wnt途径来增强HSC群体的HSC调节剂可以是选自下述的至少一种化合物：PGE2、dmPGE2、BIO、LiCl、以及这些化合物的衍生物。

在另外一个实施方案中，HSC调节剂通过修饰cAMP/P13K/AKT第二信使来增加HSCs。通过修饰cAMP/P13K/AKT第二信使来增强HSC群体的HSC调节剂可以是选自下述的至少一种化合物：8-溴-cAMP、毛喉素、以及这些试剂的衍生物。

在另外一个实施方案中，HSC调节剂通过修饰Ca2+第二信使来增加HSC群体。通过修饰Ca2+第二信使来增强HSC群体的HSC调节剂可以是选自下述的至少一种试剂：Bapta-AM、芬地林、尼卡地平、以及这些化合物的衍生物。

在另一个实施方案中，HSC调节剂通过修饰NO/血管紧张素信号传导来增加HSCs。通过修饰NO/血管紧张素信号传导来增强HSC群体的HSC调节剂可以是选自下述的至少一种化合物：L-Arg、硝普钠、钒酸钠、缓激肽、及其衍生物。