[发明专利]一种光学活性吲哚衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种光学活性吲哚衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

具有光学活性的吲哚衍生物在自然界广泛存在，是构建天然产物和药物的重要骨架结构。具有光学活性的吲哚衍生物也可用于合成众多抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物。如辉瑞公司报道的UK-350,926，UK-350,862。目前，还没有一种有效的构建高对应选择性此类化合物的方法（Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2939 – 2944）。

本发明克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，提出一种光学活性吲哚衍生物及其合成方法和应用。本发明方法具有原料简单易得、操作方法简单方便等有益效果。利用本发明合成方法能够高收率得到高非对映选择性高对映选择性吲哚衍生物。本发明合成得到的光学活性吲哚衍生物具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点。本发明得到的光学活性吲哚衍生物可作为活性分子前体适用于医药化工领域的广泛应用，例如用于抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物等的制备应用。

发明内容

本发明提出了一种光学活性吲哚衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，4?分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性吲哚衍生物，如下反应式（I）所示：

其中，

R₁包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基；

R₂、R₄分别包括芳基，杂环，烷基；

R₃包括芳基，杂环；所述芳基包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；所述杂环包括2-噻吩，3-噻吩，2-呋喃，2-苯并噻吩。

其中，所述手性磷酸结构如下式（1）所示，

（1）

其中，Ar为2,4,6-三异丙基苯基。

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：吲哚衍生物：醋酸铑：手性磷酸=2: 1: 0.01: 0.02~1:2: 0.001: 0.001。

其中，所述方法包括以下步骤：先将所述吲哚衍生物、醋酸铑、手性磷酸、4? 分子筛溶于所述有机溶剂中，在-10~50°C下，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到所述光学活性吲哚衍生物。

其中，将反应得到的所述光学活性吲哚衍生物进行分离纯化。进一步地，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:100~1:40的溶液进行柱层析。

其中，所述4?分子筛投料量为4~10mg/mmol，其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯，二甲苯。

根据本发明合成方法所得到的光学活性吲哚衍生物，如下结构式（2）所示：

（2）

其中，R₁包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基；

R₂、R₄分别包括芳基，杂环，烷基；

R₃包括芳基，杂环；所述芳基包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基, 对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；所述杂环包括2-噻吩， 3-噻吩， 2-呋喃，2-苯并噻吩。

本发明的目的是寻求一种由简单易得的原料，通过高收率制备出如结构式（2）表示的一系列的高对映选择性的吲哚衍生物的新型化合物。本发明通过以重氮化合物、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑催化的三组分反应，一步法制备出一系列具有光学活性吲哚衍生物的新型化合物。本发明设计合成的具有光学活性的吲哚衍生物的反应方程式如下式（I）所示：

其中，R₁包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基；

R₂、R₄分别包括芳基，杂环，烷基；

R₃包括芳基，杂环；所述芳基包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基, 对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；所述杂环包括2-噻吩，3-噻吩，2-呋喃，2-苯并噻吩。

本发明得到的光学活性吲哚衍生物可作为活性分子前体适用于医药化工领域的广泛应用，例如用于抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物等的制备应用。

本发明所提出的一种具有光学活性的吲哚衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物为原料，以手性小分子催化剂和金属路易斯酸催化剂为催化剂，有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。