[发明专利]一种制备罗匹尼罗中间体方法

说明书

技术领域

    本发明涉及到一种制备罗匹尼罗中间体方法，属于精细化工和化学制药领域。

背景技术

 盐酸罗匹尼罗用于治疗中度到重度的多动腿综合症（Restless Legs Syndrome，RLS)。盐酸罗匹尼罗除治疗多动腿综合症外FDA还曾批准此该治疗帕金森氏症。 该药品是由英国Smit K Line-Beecham研制，与1996年在英国上市，随后相继在法国，瑞士等国家上市。目前在国内具有良好的市场。在以前的一些专利中，制备罗匹尼罗中间体用到一些昂贵且危险的试剂，如雷尼镍和钯碳等，如WO9415918，EP0300614，或用到非常试剂MeSCH2CO2Me（WO9415918），都存在一定的局限性和危险性。本发明从简单的化学中间体开始，通过四个步骤，获取制备罗匹尼罗的重要中间体，该法避免了一些专利中使用的溴素，雷尼镍，钯碳等对环境污染较大，且价格昂贵的试剂。

发明内容

本发明提供一种方法简单，收率高，成本较低的一种制备罗匹尼罗中间体的制备方法。

为实现上述目的本发明采用的技术方案如下：

一种制备罗匹尼罗中间体方法，其特征在于：以异苯并二氢吡喃（1）为起始原料加入不同的反应试剂、溶剂、催化剂，经四步转化，从（1）转化到2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯（2），再由（2）转化到2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯（3），由（3）转化到2-(2-苯甲酰氧乙基)-β—硝基苯乙烯（4），最后由（4）转化到目标产物罗匹尼罗中间体4-(2’-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1,3-二氢-2H吲哚-2-酮（5），反应转化过程为：

具体操作步骤如下：

A、中间体（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯的制备 

a、将起始原料异苯并二氢吡喃溶解到部分溶剂中，完全溶解后，在常压下蒸馏去除水分 ；

b、将反应试剂苯甲酰氯、剩下的溶剂、催化剂置于三口烧瓶中，搅拌加热；

c、当温度达到40-50℃时，将步骤（a）混合好的溶液滴加其中，0.8-1.2小时滴加完毕，在温度35-65℃条件下，保温反应2-2.5小时，再冷却至室温，其中，所述溶剂的用量为异苯并二氢吡喃的1.5-2倍，苯甲酰氯的用量为异苯并二氢吡喃的0.95-1倍，催化剂用量为异苯并二氢吡喃的0.09-1.1倍；

d、将饱和碳酸氢钠水溶液加入到三口烧瓶中，洗涤有机层中至碱性，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；

e、将收集的滤液浓缩干燥，得到油状物，即为中间体（2） 2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯，备用；

 B、中间体（3）2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯的制备

a、将步骤A制备的中间体（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯加入到异丙醇中溶解，再加入缩合剂六次亚甲基四胺，加热至85℃回流2-2.5小时，再加50%乙酸溶液，搅拌后蒸馏，收集馏分, 六次亚甲基四胺的用量为中间体（2）的质量0.5-0.6倍，50%乙酸溶液用量为中间体（2）的质量0.05-0.1倍；

b、当收集的馏分冷却至室温时，用二氯甲烷萃取2-3次，收集并合并有机相，再用纯化水洗涤2-3次，收集并合并有机相，最后用碳酸氢钠溶液洗涤，分离出有机相；

c、在分离出的有机相中加入偏重亚硫酸钠和水，快速搅拌5小时以上,产生白色固体，抽滤，收集滤饼；

d、将收集的滤饼用二氯甲烷洗涤，抽干后，再将滤饼溶解到水中，同时向水中加入二氯甲烷、碳酸钠，充分搅拌，静置分层，分离出有机层，其中，二氯甲烷与水的体积比为 3：10，碳酸钠与水的质量体积比g/ml=(32-36):1000；

e、用硫酸钠干燥有机层，抽滤，收集并浓缩滤液，得到中间体（3） 2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯,备用；

C、制备中间体（4） 

将上述制备的中间体(3)加入到无水乙醇中，室温下搅拌，依次加入硝基甲烷，乙酸，正丁胺，搅拌12小时，加入少许晶种，有固体析出，在冷冻的条件下搅拌1小时，抽滤，得到黄色固体，即为中间体（4），备用, 其中，硝基甲烷的量为中间体(3) 的0.2-1.1倍，乙酸的用量为中间体(3)的量的0.05-0.1倍,中间体（3）与无水乙醇的混合质量体积比g/ml为（36-37）：75，硝基甲烷、乙酸和正丁胺的体积比为（10.2-10.5）:（3.5-4.0）：10；

D、制备中间体（5）：