[发明专利]普拉格雷苯磺酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明为一种氢化吡啶衍生物苯磺酸普拉格及其制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，是由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。其化学名称是2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如下式(I)： 

研究表明，普拉格雷具有比氯吡格雷更强的预防血栓作用，起效更快。通常使用普拉格雷的加成酸盐作为其药用化合物，专利US2003134872公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐及其制备方法，但并未涉及式(II)所示的苯磺酸普拉格雷。 

专利CN101456864公开了普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。专利CN101899056公开了普拉格雷氢溴酸盐及其不同晶型的制备方法。专利101633662公开了多种普拉格雷的多种有机和无机酸加成盐，但也未涉及苯磺酸普拉格雷及其合成方法。 

发明内容

本发明人提供了式(II)表示的苯磺酸普拉格雷的合成方法如下： 

将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于有机溶剂中，搅拌下加入苯磺酸固体或者其有机溶剂的溶液，加完后反应液继续搅拌至反应完全。 

反应完成后，如有晶体析出可以通过过滤直接得到产物，或反应完成后减压蒸除溶剂得到目标产物。 

在上述制备反应中： 

a)反应温度随溶剂等的变化而变化，但反应温度通常是0～60℃，优选25～45℃。反应时间随溶剂或反应温度的变化而变化，通常需要15分钟到24小时，优选1小时到6小时。 

b)成盐反应中苯磺酸相对于普拉格雷通常是过量的，其优选摩尔比为普拉格雷∶苯磺酸＝1∶1～1∶1.2。 

c)苯磺酸固体可以直接加入到快速搅拌的反应液中，也可以先溶解在有机溶剂中再缓慢滴加。此外，还可以将普拉格雷的有机溶液滴加至苯磺酸的有机溶液或混悬液中。 

d)反应所用的溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应的进行即可，可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、酮类、醇类、腈类有机溶剂一种或一种以上，如苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF等，优选乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇，进一步优选乙酸乙酯、乙醚、丙酮、甲醇。溶剂量虽溶剂的不同而变化，但应该使物料溶解。 

具体实施方式

实施例1：化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶苯磺酸盐的制备 

将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1.3g溶解在15mL丙酮中，搅拌加入0.65g苯磺酸固体，控制反应温度35℃搅拌反应4h后，降温到0～5℃搅拌24h。过滤析出的固体，用少量的丙酮洗，减压，45℃干燥5h，得到白色结晶的1.7g(92％) 

HPLC纯度：99.3％ 

实施例2：化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶苯磺酸盐的制备 

将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶5.9g溶解在48mL丙酮中，室温(25℃)搅拌，缓慢滴加2.75g苯磺酸的乙醚溶液(42mL)，控制反应温度30℃搅拌反应4h后，降温到室温(25℃)搅拌24h。过滤析出的固体，用少量的丙酮/乙醚混合液洗，减压45℃干燥5h，得到白色结晶的7.8g(92％) 

HPLC纯度：99.6％ 

实施例3：化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶苯磺酸盐的制备 

将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1.2g溶解在18mL乙酸乙酯中，搅拌加入0.49g苯磺酸固体，控制反应温度45℃搅拌反应4h后，降温到0～5℃搅拌24h。过滤析出的固体，用少量的乙酸乙酯洗，减压50℃干燥5h，得到白色结晶1.4g(82％) 

HPLC纯度：99.6％