[发明专利]一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类烷氧基二苯并吖庚因类化合物。该类化合物可用于制备P-糖蛋白抑制剂及肿瘤多药耐药逆转剂。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。 

背景技术

导致肿瘤化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对药物产生的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)。肿瘤细胞中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达是导致MDR产生的重要原因(Chem.Rev.2009，109，2989-3011.)。临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(Methods.Mol.Biol.2010，596，405-432.)，这些药物一旦和P-gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(Cell Death.Differ.2004，11，1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服MDR领域的研究热点之一。 

截止目前，P-gp抑制剂的研发共经历了四个阶段(Methods Mol.Biol.2010，596，405-432.)。前三代抑制剂面临的问题是：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性低；3、抑制剂自身的毒性；4、抑制剂影响抗癌药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样表达，主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(Drug Metab.Dispos.2002，30，838-844.)，并通过外流泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008，4，205-223.)。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。因此，急需开发新型高效的P-gp抑制剂。 

研究发现，许多天然产物如黄酮类、姜黄素类、五味子甲素及丙素等在抑制P-gp活性方面表现出的特有优势，如低毒、较好的耐受性等，使天然产物及其衍生物成为抑制剂开发新的希望和契机。从天然产物及衍生物中开发P-gp抑制剂已成为第四代抑制剂研发的新方向和重点(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008，4，205-223.)。 

联苯双酯(DDB)是一类源自五味子丙素的烷氧基联苯类化合物，是临床上用于治疗肝炎的降酶药物。研究表明，联苯双酯具有抗肿瘤活性，并且可以通过提高耐药肿瘤细胞对P-gp底物的摄取量、减少底物外排，同时下调P-gp的表达，产生逆转肿瘤多药耐药的活性(Invest.New Drugs.2007，25，95-105.)，并且DDB和抗癌药联用，不影响抗癌药物的药代动力学性质， 因此不会增加抗癌药的毒副作用。 

为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，我们以DDB为先导物，根据P-gp抑制剂开发近30年来总结的构效关系，设计、合成了一系列烷氧基二苯并吖庚因类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的P-gp抑制作用，可以通过抑制P-gp的外排功能，逆转MDR，其活性显著强于阳性对照药维拉帕米(VRP)。 

发明内容

本发明公开了一类烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，该类化合物具有良好的P-gp抑制活性，可以显著提高耐药肿瘤对化疗药的敏感性。因此，它们可以在临床上作为肿瘤多药耐药逆转剂应用。 

本发明的化合物如通式I所示： 

其中： 

R¹代表氢原子、C₁-C₁₀直链或支链烷基、或与相连的碳原子一起形成羰基； 

R²代表氢原子、C₁-C₁₀直链或支链烷基、(CH₂)_nNR³R⁴、(CH₂)_nR⁵或CHR⁶COOR⁷；