[发明专利]双过氧钒类配合物在制备脑损伤治疗药物上的新用途

说明书

发明领域

本发明涉及中枢神经损伤治疗药，特别涉及双过氧钒类化合物(简称bpV)在制备脑损伤治疗药物上的新用途。

背景技术

急性中枢神经系统损伤(如脑缺血、脑出血和机械性创伤导致的脑和脊柱损伤)以及以神经退行性疾病(帕金森病和阿尔茨海默氏病)为代表的慢性中枢损伤均导致中枢细胞(如神经元、神经胶质细胞等)损伤、死亡，并最终导致病人功能性残疾。急性和慢性脑损伤是严重威胁人类生命健康并造成沉重社会和家庭负担的一类疾病。例如，脑缺血不仅是致死率第三、而且是导致成年人致残的首要病因。目前对于中枢神经系统损伤还缺乏有效的药物治疗手段。

中枢神经系统损伤后，药物治疗策略主要分为两种(Pharmacotherapy 2010，30(7Pt 2)：62S-69S)：一是神经保护，目的在于延缓或阻止中枢损伤导致的神经元凋亡或坏死；第二种策略是促进损伤后的中枢的再生和修复，包括神经轴突再生和修复，神经、血管再生以及新的神经功能性突触的形成。促进神经再生和修复的药物其药效及作用机制明显不同于神经保护剂。动物实验性治疗研究表明，与神经保护剂不同的是，促进中枢损伤后神经系统再生和修复的药物常常不能降低损伤导致的中枢神经系统损伤和细胞死亡，但却能显著促进功能康复(Stroke 2009，40：2532-2538；Annals of Neurology 2007，62：49-58)。另一方面，神经保护药物虽能降低脑损伤，但是许多神经保护药物却不能促进功能的康复和改善。例如，对脑缺血治疗靶点和药物的研究长期以来主要集中于神经保护药物，目前已经发现了许多能降低缺血脑损伤的神经保护药物。但无一例外的是，这些神经保护药物在促进患者功能康复和提高患者生存质量方面均不具备明显的疗效(Cerebrovascular Disease 2008，25：268-278)。临床药物治疗的最终目的是促进患者功能康复和提高生存质量。因此，这一事实凸显神经保护并不是治疗中枢损伤的最佳靶点。总之，目前脑损伤研究领域正在形成的一个共识是：促进神经再生和修复的药物与神经保护剂的药物用途及机制明显不同，而对于中枢神经损伤的治疗采用促进神经再生和修复的药物与患者功能的康复更具有直接相关性(Stroke 2007，1380-1388)。因此，目前开发促进神经再生和修复的药物是中枢神经损伤药物研究的前沿和热点(Cerebrovascular Disease 2008，25：268-278)。

双过氧钒类配合物最早被发现并被用作是磷酸化蛋白的磷酸基团水解酶抑制剂(FEBS Letters 2004，566：35-38)。美国专利(申请号：US2009/0023700A1)及文献(The Journal of Neuroscience，21 April，2004，24(16)：4052-4060)曾报道脊髓损伤后双过氧钒类配合物作为磷酸化蛋白磷酸基团水解酶的抑制剂具有神经保护作用，但并未涉及对脑损伤后的神经再生和修复作用。最近的研究表明，双过氧钒类化合物对磷酸化脂类(如磷脂酰肌醇三磷酸)磷酸基团水解的抑制效率要比其对磷酸化蛋白磷酸基团水解的抑制效率高得多(＞100倍，FEBS Letters 2004，566：35-38)。双过氧钒类配合物作为磷酸化脂类磷酸基团水解酶的抑制剂而对中枢神经损伤后的再生和修复作用也从未被公开报道。

双过氧钒类配合物对脂类磷酸基团水解的抑制活性是通过抑制磷脂酰肌醇三磷酸水解酶(PTEN)而实现的。尽管PTEN具有磷酸化蛋白磷酸水解酶活性，但PTEN是特异性更高的磷酸化脂类——磷脂酰肌醇三磷酸的水解酶(J.Biol.Chem.1998，273，13375-13378)。双过氧钒类配合物对磷脂酰肌醇三磷酸的水解活性的抑制导致AKT磷酸化(活性)水平上升。有研究表明双过氧钒类化合物能促进外周损伤后的外周神经修复(The Journal of Neuroscience，7July，2010，30(27)：9306-9315)，但是，脑的组织结构和生物化学远比外周神经和脊髓复杂得多，其损伤后的神经修复和功能恢复也远比外周神经和脊髓复杂得多。

本发明人在对中枢神经损伤的治疗策略进行长期研究中，发现磷酸化脂类磷酸基团水解酶的抑制剂对中枢神经损伤后促进神经修复和功能恢复具有较好的疗效，尤其是双过氧钒类配合物，作为一种磷脂酰肌醇三磷酸水解酶抑制剂，在脑损伤后具有促进其神经修复和功能恢复的独特功效，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于提供双过氧钒类配合物在制备脑损伤治疗药物上的新用途。

发明内容

本发明提供双过氧钒类配合物在制备脑损伤治疗药物上的用途。