[发明专利]一种地氟醚的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是涉及2-二氟甲基-1，1，1，2-四氟乙烷的合成方法，属于医药化工领域。

背景技术：

地氟醚为1992年上市的含氟吸入麻醉药，为异氟烷的氟代氯化合物，其沸点较低(23℃)，血/气分配系数为0.42，比其他含氟吸入麻醉药均低，故麻醉的诱导及苏醒均快，易于调节麻醉深度。其最小肺泡内浓度(MAC)为5.6％～6％，故麻醉效力亦较其他者为低。它对循环系统的影响比其他吸入麻醉药小，对肝肾功能无损害。它的另一优点在于可与碱石灰接触。地氟醚的沸点很低，为23.5℃；有刺激性气味；性质稳定。麻醉强度小(MAC7％)，诱导、苏醒快(血/气0.42)；地氟醚的肌松作用在同系列的含氟麻醉药中为最强。对心血管功能影响小，具有少见心律失常的突出优点，但有报道可增加冠脉搭桥术患者心肌缺血发生率。对呼吸抑制有剂量依赖性，增强机体对PaCO2增高的通气反应。地氟醚的抗生物降解能力强，代谢率0.1％，肝肾毒性低。临床应用于麻醉诱导、维持；单用或合用；门诊及其他小手术。

国外有很多关于地氟醚合成方法的文献报道，专利US4855511报道了2-二氯甲氧基-2-氯乙酰氯1或2-二氯甲氧基乙酰氯2与四氟化硫反应制备地氟醚3的合成路线，如式1所示：

式1

1和2分别加入到不锈钢反应瓶中，用液氮冷却，加入四氟化硫，升温至室温，继续升温至145-155℃，反应6小时。反应器冷却到室温，将反应产生的气体通过9％氢氧化钠水溶液，再将反应器恒温在80℃，直至所有馏分被吸收。加热水洗后的溶液至100℃，在冷阱内吸收有机层，得产品8，收率为29％。这个反应涉及到使用剧毒的气体试剂四氟化硫，比较危险。

专利WO2006076324报道了3的合成路线，该路线用三氧化二铬作催化剂，用氟化氢对异氟醚4进行氟化，反应路线如式2所示：

式2

在不锈钢瓶中填充作为催化剂的三氧化二铬，加热到175℃，用氮气作为载气，往里充入4，同时通入氟化氢气体进行氟化。将没有反应的氟化氢、4和产品3收集在另一个容器中，氟化氢和9可以通过减压蒸馏而循环反应，产品用冷阱吸收。产物中地氟醚3含量75.30％；4含量24.58％；其它副产物＜1％。

专利US5283372报道了4与三氟化溴在低温条件下进行氟化反应，溴水充当溶剂。将预冷到-18℃的三氟化溴逐滴加入反应瓶，与4和溴水混合，瓶内充氮气保护，搅拌反应，反应路线如式3所示：

式3

反应15分钟后，反应瓶温升高，固体溴开始升华，表示反应已经开始进行，将温度控制在-18℃至-13℃，滴加三氟化溴，滴加完毕，搅拌2小时，反应液在-14℃的条件下再放置12小时。水浴缓慢加热到20℃，然后再升温到62℃，去除低沸物，用冷阱收集。用10％的氢氧化钠冰水溶液洗涤3次，消除残余的溴，水层洗至中性，有机层在-78℃的条件下干燥，移除，得粗品，精制得3，转化率为70.6％。

专利US4874901报道了在没有溶剂的条件下，将4与氟化钾在高温高压下进行反应，反应路线如式4所示：

式4

在高压釜中，4与氟化钾混合，密封搅拌，升温至278℃，反应18小时。冷却到室温，将反应液转移到烧瓶中，蒸馏，冷阱收集液体，得134克混合液体，精馏得3。转化率为13％，产率为33％。

文献报道的地氟醚的合成有多种方法，总的来说，主要有三条线路：用氟化氢、氟气对异氟醚进行氟化；用三氟化溴对异氟醚氟化；用氟化钾、氟化钠对异氟醚氟化。其中，通过氟化氢、氟气和异氟醚反应制备地氟醚该反应因为其反应速率太慢，过低的反应温度以及昂贵的试剂而难以实现工业化，而且，由于氟气和部分氟化的碳氢化合物混合易爆炸；用三氟化溴进行氟化，由于三氟化溴是个剧毒的危险品，在与水或者有机物接触时会爆炸，操作上较困难；而用氟化钾进行氟化则可规避前面所介绍合成路线的风险，氟化钾价格便宜，且物性稳定，毒性较三氟化溴和氟化氢小得多，操作简便，但是收率不高不利于工业化生产的。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，在现有技术的基础上，对氟化反应及混合物的纯化提出新的技术方案，该方案可应用于以1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚(异氟醚)为起始原料制备地氟醚。本发明在现有的技术基础上进一步提高了收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，适合工业化生产。本发明合成路线如式5所示：

式5