[发明专利]脯氨酸类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及脯氨酸类似物，特别是具有光学活性的脯氨酸类似物的新的制备方法以及此制备方法中有用的中间体化合物。 

背景技术

脯氨酸类似物是有机化学重要的组成部分，是一类非常重要的化合物，在生物化工，医药，日化，材料，不对称催化等诸多领域具有广泛的应用。脯氨酸衍生物作为手性催化剂的研究已经成为有机催化的研究热点，或者作为合成砌块应用于医药化工领域。5-氮杂螺[2.4]庚烷-(6S)-羧酸是一重要的药物中间体，可以用于HCV蛋白酶抑制剂以及11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的合成，4，4-二甲基-L-脯氨酸是HCV蛋白酶抑制剂以及凝血酶抑制剂的关键中间体，(4R)-乙基-L-脯氨酸以及(4R)-正丙基-L-脯氨酸可作为林可霉素类抗生素的重要中间体使用。 

传统的合成四位取代的脯氨酸类似物的方法主要有以下几种途径。以4-羟基脯氨酸为原料，与亲核试剂反应，或以5位羰基脯氨酸为原料，通过对羰基α位烷基化合成4位取代脯氨酸，但这些方法受原料限制，多样性差，适用范围有限；通过分子内胺基亲核取代构建吡咯环，但该法存在路线长，原子经济性差的缺陷。因此，迫切需要一种适用性广、经济、可工业化放大的制备脯氨酸类似物的方法。 

发明内容

本发明目的在于提供脯氨酸类似物，特别是具有光学活性的脯氨酸类似物的新的制备方法，以及该制法中重要的中间体化合物。该方法路线短、适用性广、易操作。 

本发明的制备方法包括如下步骤： 

在上述各通式中 

R¹和R²各自独立地代表氢原子、羟基、C_1-6直链或支链烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、C_1-6烷氧基烷基、或可结合形成下式的基团： 

-(CH₂)_m- 

(其中m是1-4的整数)； 

R³代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基)或芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)； 

R⁴代表氢原子、C_1-6直链或支链烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基； 

R⁷和R⁸各自独立的代表C_1-6烷基或可结合形成下式的基团：

-(CH₂)_y- 

(其中y是1-4的整数)； 

X代表卤素原子。 

本发明涉及的制备方法，具体包括如下步骤： 

(1).式(V)化合物羟基卤代制备式(VI)化合物。 

此反应中，使用的卤化试剂可以是碘化钠、碘、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四溴化碳。优选碘化钠/三甲基氯硅烷、碘/三苯基膦/咪唑。 

在此反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、水或上述溶剂的混合溶剂，优选乙腈、丙酮、二氯甲烷作为溶剂。 

本反应在任何情况下，可以在-20至100℃温度范围内进行，优选0℃至溶剂的沸点反应。 

(2).式(VI)化合物和式(VIII)化合物在碱性条件下反应，制备式(VII)化合物。 

此反应中，使用的碱可以是碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选碳酸钾。 

在此反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或上述溶剂的混合溶剂，优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。 

本反应在任何情况下，可以在-20至100℃温度范围内进行，优选室温至溶剂的沸点反应。 

(3).式(VII)化合物还原制备通式(IV)化合物。 

该反应中，还原反应可以采用催化氢化或金属/酸还原。催化氢化的催化剂可以是阮内镍或钯碳，对于金属/酸还原，金属可用铁、锌、锡，酸可用盐酸、硫酸、醋酸等，优选锌粉/酸还原。