[发明专利]抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氮杂苯并[f]薁衍生物(I)及其抗肿瘤作用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人们的健康，据WTO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者高达690万人，新发病例为870万例，且此数字还在逐年增加。因此，抗肿瘤药物的研究与开发已是当今生命科学中极富挑战性和意义重大的领域。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明公开了一类氮杂苯并[f]薁衍生物，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤作用。

本发明的氮杂苯并[f]薁衍生物的结构式(I)如下：

其中R¹代表C1～C6的烃基，R²代表卤素。

R¹优选代表甲基或乙基。

R²优选代表氯或氟。

更优选的化合物如下：

化合物I-2命名为：9-(2-氯苯基)-6-乙基-1-甲基-2，4-二氢-2，3，4，7，10-五氮杂-苯并[f]薁。

本发明化合物(I)可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。

本发明的化合物(I)可用下列方法制备：

其中R¹、R²的定义同前。

本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性，其IC₅₀值在0.03-12.6μM之间。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物I-1和I-3的结构式见实施例。

一、采用MTT法评价化合物I-1、I-2和I-3对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用

方法：处于生长对数期的细胞(人胃腺癌细胞株SGC-7901、MGC-803、人口腔表皮样癌细胞株KB、人非小细胞肺癌细胞株A549、人乳腺管癌细胞株BT-549、人前列腺癌细胞株PC-3、人结肠癌细胞株HT-29、人脑星形胶质母细胞瘤细胞株U-87MG以及人肝癌细胞株SMMC-7721)以1.5×10⁴浓度种于96孔板中。细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM，0.0001μM和0.00001μM待测化合物I-1、I-2和I-3的培养基。培养96h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO₂培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清，加入100μL DMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD_药物处理/ΔOD_空白对照×100。

结果：三种化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有一定的抑制作用，其中化合物I-1和I-2具有十分显著的抑制作用。采用sigmaplot 10.0软件分别计算三种化合物抑制多种人肿瘤细胞株细胞生长的IC₅₀值(见表1)

表1三种化合物对多种人肿瘤细胞株的IC₅₀值