[发明专利]抗MN抗体和使用它们的方法

说明书

本申请为分案申请，其原申请的申请日为2006年12月12日，申请号为200680052716.X(国际申请号PCT/US2006/047445)，名称为“抗MN抗体和使用它们的方法”。 

引用参考

本申请要求2005年12月12日提交的美国临时专利申请No.60/749,716的权利。 

前述申请，以及其中引用的所有文献和其中引用或参考的所有文献，以及本文引用或参考的所有文献(“本文引用的文献”)，以及在本文引用的文献中所引用或参考的所有文献，连同用于本文提到的或本文参考引入的任何文献中提到的任何产品的任何厂商使用说明、说明书、产品说明书和产品插页，都因此而引入本文作为参考，并且可以被用于实施本发明。 

发明背景 

1.发明领域 

本发明涉及对MN蛋白有特异性的抗体和/或其片段。本发明进一步涉及抗体和/或免疫缀合物组合物以及它们治疗、预防和/或诊断MN相关病症例如癌症的用途。 

2.背景 

癌症的发生最常见地是与衰老相关联的，所有癌症新病例的65％都是在年龄65岁及以上的患者中记录到的。癌症是美国第二大主要死亡原因，仅次于心脏病。实际上，美国癌症学会已经预计，假定目前的死亡率保持恒定，美国四分之一的人将死于癌症。仅仅在美国，2006年就预期有1,399,790个癌症新发病例和564,830个癌症死者。这些新发病例的大多数都可以预期是结肠癌(106，680)、肺癌(172，570)和乳腺癌(214，640)。而且，预计癌症的发病率和流行都将在未来十年增加大约15％，反映出1.4％的平均增长率(美国癌症学会，2006)。 

MN是一种最近鉴别到的肿瘤相关抗原，它是细胞表面蛋白，已经发现它在许多临床癌中表达。例如，已经发现MN在100％的肾细胞癌(Liao，SY，Cancer Res.，1997，57：2827-2831)、100％的食管癌(Turner JR，Hum.Pathol.，199，28：740-744)、超过90％的宫颈癌(Liao，SY，Cancer Res.，1997，57：2827-2831)、76％的恶性结肠癌(Saarnio，J.et al.，Am.J.Path.， 1997，153：279-285)、80％的非小细胞肺癌(Vermylen P.et al.，Eur.Respir.J.，1999，14：806-811)和48％的乳腺癌(Chia SK et al.，J.Clin.Oncol.，2001，19：3660-3668)中异常表达。象其它肿瘤相关抗原一样，MN蛋白也存在于少数正常组织细胞上，包括例如胃、胆管粘膜和位于小肠中的高度增殖的正常细胞(Saarnio J.et al.，J.Histochem.Cytochem.，1998，46：497-504)。 

已经克隆并测序了人类MN cDNA(Pastorek，et al.，Oncogene，1994，9：2877-2888)。预测的蛋白由信号肽、蛋白聚糖相关序列、碳酸酐酶结构域(碳酸酐酶IX或CA IX)、跨膜区段以及短的胞内尾组成。碳酸酐酶IX结构域催化二氧化碳可逆水合为碳酸。该活性可能在调节肿瘤环境的胞外部分的局部酸化方面具有作用，这可能因此而导致蛋白酶的激活以及最终的转移。 

也已经研究了MN表达的调节。一方面，例如，MN表达被缺氧所上调。被称为缺氧诱导因子-1(HIF-1)的转录复合物是MN表达的调节剂。因此，MN被称为HIF-1应答基因，它牵涉到对缺氧的肿瘤应答的理解(Wykoff CC et al.，Cancer Res.，2000，60：7075-7083)。此外，MN表达与肿瘤缺氧水平相关，并且是宫颈癌的总体存活和无转移存活的预后指示(Loncaster，JA et al.，Cancer Res.，2000，60：7075-7083)。MN表达也与高的平均血管密度、晚期癌阶段、头颈部癌的坏死程度(Beasley NJP et al.，Cancer Res.，2001，61：5262-5267)、鼻咽癌的低存活(Hui EP et al.，Clin.Cancer Res.，2002，8：2595-2604)、侵入性乳腺癌的肿瘤坏死、更高分级、阴性雌激素受体状态、更高的复发率和低存活(Chia SK et al.，J.Clin.Oncol.，2001，19：3660-3668)相关。因此MN抗原的表达与低存活预后和更高分级的癌症相关。