[发明专利]一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤活性化合物的制备，尤其是涉及2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷化合物的制备方法。 

背景技术

盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，其作为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。 

盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。 

目前文献报道的关于盐酸吉西他滨的合成大都是以羟基保护的D-赤式-2’，2’-二氟-1-羰基核糖为中间体。L.W.Hertel等人首先以R-2，3-O-缩丙酮-甘油醛为原料，合成了D-赤式-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-O-特丁基二甲基硅基-1-羰基核糖并进一步合成了2’-脱氧-2’，2’-二氟苷尿(J.Org.Chem.，1988，2406)。该反应利用了底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，需要用柱层析法进一步处理才能得到手性纯的反应产物，该方法不适合于工业上大规模生产。 

T.S.Chou等人对上述路线进行了改进(Synthesis，1992，565)，将不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用结晶法处理产物，该法虽然避免了使用柱层析，但合成路线较长，产物总产率不高，仅为25％，使得生产成本提高。 

Osamu Kitagawa曾尝试使用碘代二氟乙酸酯为原料，并在反应中加入三烷基氯硅烷的方法提高顺反产物的选择性，(Tetrahdron Lett.，1988，29，1803)，Yasushi Matsumra等人以(R)-2，3-O-缩环己酮-甘油醛为原料，在反应体系中添加Titanocene催化剂，进而提高顺反 产物的选择性(J.Flurine chem.，1992，57，203)，但这些方法都使用了价格较贵的试剂，且反应条件苛刻，仍不适用于工业生产。 

因此，寻找一种能保障高质高效的制备方法对于工业上生产盐酸吉西他滨具有重要意义。 

发明内容

本发明旨在提供一种工艺更简易，成本更低廉，纯度好，产量高的盐酸吉西他滨制备工艺。 

本发明的目的在于提供一种式(I)化合物，2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷化合物，即盐酸吉西他滨的制备方法， 

包括如下步骤： 

(a)以式(II)化合物为起始原料，经Reformatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化，制得中间体式(III)化合物； 

(b)经还原、甲磺酰化、缩合得式(VI)化合物； 

(c)脱保护基、成盐，析晶。 

所述Reformatsky反应是在惰性溶剂中BrF₂CCOOC₂H₅与锌和式(II)化合物反应。 

所述还原所使用的还原剂是四氢锂铝。 

所述步骤(c)中的还原和甲磺酰化的反应温度均应控制在15℃以下，优选5-10℃。 

所述缩合是在苯甲醚中进行的。 

所述步骤(c)中脱保护基是在硬碱/甲醇体系下进行的。 

所述硬碱选自甲醇钠、NH₃、醋酸盐、碳酸盐、甲胺或乙胺中的一种或多种，优选甲醇钠。 

所述步骤(c)中成盐是在浓盐酸中进行的，优选地，还加入异丙醇。 

所述步骤(c)中析晶是在丙酮-水混合溶剂中进行的。 

所述内酯化是在三氟乙酸、去离子水和乙腈存在下，保持温度在50℃反应3-5h。 

所述步骤(c)中析晶分为初析与精析两步，初析时将成盐后产物加热至溶后温度冷至10-30℃以下，优选15-20℃。 

本发明的制备工艺主要具有如下优点： 

1、相对于现有技术，减少了步骤，简化了反应历程； 

2、采用了CH₃ONa/CH₃OH体系，操作更简便，收率更高； 

3、反应条件更温和，无需苛刻的工艺条件； 

4、通过最佳反应条件的控制，使得产率获得极大提高。 

具体实施方式