[发明专利]一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(化合物1，CAS No：209216-23-9)，化学名为：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，常以水合物的形式存在。化合物1恩替卡韦的结构式如下：

恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型肝炎疾病，最初由百时美施贵宝公司研制，2006年2月恩替卡韦片剂在中国上市，商品名称为博路定，规格有0.5mg/片和1.0mg/片。中国专利申请“低剂量艾替开韦制剂及其应用”(申请号00126403.6，申请日为2000年8月29日，公开号为CN1310999A，公开日为2001年9月5日)中公开了制备这种恩替卡韦口服药物制剂的配方和工艺，美国食品和药品监督管理局(FDA)网站上该药的批准信息显示，其处方用到的辅料有乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮(化合物2，CAS No：9003-39-8)、硬脂酸镁、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇400等，其中乳糖和微晶纤维素为常用填充剂，交联聚维酮为崩解剂，聚维酮为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，其余辅料为包衣材料，另外1.0mg规格的博路定除了含有上述辅料外，还含有氧化铁红。临床应用发现，上述含有乳糖的恩替卡韦片剂在包装完好的情况下放置一段时间后，杂质增长幅度高，稳定性差。

中国专利申请“无结晶形态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂”(申请号为200510033793.8，申请日为2005年3月20日，公开号为CN1698623A，公开日为2005年11月23日)公开了由恩替卡韦与共聚维酮(化合物3，CAS No：25086-89-9)制备固体分散体的方法，该方法先将恩替卡韦与共聚维酮共溶解，然后采用真空干燥或者喷雾干燥制备固体分散体。该专利申请中制备固体分散体的主要目的是解决溶出度问题，固体分散体中无结晶形态的恩替卡韦占到90％以上，从而使用制备的口服剂型具有较快的溶出速率和较高的生物利用度。虽然该专利报道了该固体分散体中恩替卡韦的化学稳定性也有适当提高，但其稳定性的数据仅仅是对比恩替卡韦原料与恩替卡韦固体分散体(恩替卡韦+共聚维酮)而得出的结果。显然，该专利申请中关于恩替卡韦的稳定性研究中并未涉及到恩替卡韦与其他辅料的相容性情况的研究。除此之外，现有文献中没有相关报道。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种稳定性更好的含恩替卡韦的药物组合物。

本发明的另外的目的是提供上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，该方法工艺简单，易于工业化生产。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含恩替卡韦的药物组合物，含有恩替卡韦以及药学上可接受的内加基质和外加基质，还含有共聚维酮，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.01-2.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的1.0-6.0％。

进一步，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.1-0.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的2.0-4.0％。

再进一步，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.125-0.25％。

进一步，所述内加基质包含填充剂和崩解剂，所述外加基质包含润滑剂。或者，所述内加基质包含填充剂，所述外加基质包含崩解剂和润滑剂。

再进一步，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬质酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述填充剂的含量为药物组合物总重量的80-95％，所述崩解剂的含量为药物组合物总重量的2.0-5.0％，所述润滑剂的含量为药物组合物总重量的0.2-1.0％。

本发明提供的上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦和共聚维酮溶于水中，得到含药共溶液；

(b)将步骤(a)得到的含药共溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0％；

(c)向步骤(b)得到的干燥颗粒中加入所需用量的外加基质后，制备成所需制剂。

或者，本发明提供的上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法也可以采用以下步骤实施：