[发明专利]番荔枝内酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及番荔枝内酯衍生物和该衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在全球各种疾病死亡统计中，癌症仅次于心血管疾病列第二位，约占总死亡人口的13％。在我国10大死因统计中，恶性肿瘤死亡人数在城市列第一位，在农村列第四位。WHO最近发布的数据显示，我国已经成为世界第二大癌症高发国，每年新增220万名癌症患者，约占全球癌症病人总数的20％。因此，癌症是当前危害人类健康的重大疾病。

传统的肿瘤化疗药物对肿瘤细胞无明显特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时往往对正常细胞产生毒害，有严重的毒副作用。定向作用于肿瘤细胞而不进入正常、健康细胞的靶向抗肿瘤药物研究已成为当前临床应用和研发的主流，有十余种直接作用于肿瘤生长相关特异性蛋白的小分子靶向药物已被FDA批准上市，还有100余个正处在临床试验中。另外，以肿瘤生长必需的营养素为靶向输送工具的营养素-药物偶联物在靶向抗肿瘤药物研发上也愈来愈受到重视。研究表明，癌细胞因其快速生长的特点而需要大量的营养素，比如生物素(biotin)、叶酸(folic acid)、不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid)等。这些营养素进入细胞需要膜受体介导，因此这些受体在癌细胞表面有比正常细胞较高的表达水平。具有抗癌活性的化合物可以通过化学方法与生物素、叶酸或不饱和脂肪酸等分子偶联，产生新的药物或药物前体，定向输送到癌细胞中而对正常细胞的影响则大大降低。这种将本不具有靶向作用的抗肿瘤药物通过与营养素偶联改造成具有靶向输送的药物亦是当前靶向抗癌药物的研究重点。目前，国际上已设计、合成了多个抗肿瘤药物与生物素或叶酸偶联物，如喜树碱-生物素、Taxol-生物素、丝裂霉素-叶酸、去乙酰长春花碱-叶酸、喜树碱-叶酸、5-FU-叶酸等，大多数偶联物的靶向抗肿瘤作用已被证明。虽然至今尚无一个这类靶向抗肿瘤药物用于临床，但现有研究已证明了其良好发展潜力。

番荔枝内酯成分是番荔枝科植物特有的一类天然化合物。这类化合物不仅抗肿瘤活性强，其中Bullatacin和Squamocin的体外抗肿瘤活性分别是Taxol的300和80倍，而且作用机理新颖、对MDR肿瘤有效，曾被认为是“明日抗癌之星”。但由于这类化合物对肿瘤细胞的选择性较差、毒性较高、安全系数较低，国际上针对该类化合物的新药研究与开发一直未能取得实质性进展，至今无一个这类化合物进入临床试验。因此将番荔枝内酯化合物与营养素偶联使其具有靶向传输性，能够获得更具实用性的新番荔枝内酯衍生物。

发明内容

本发明的目的在于开发出一种新的番荔枝内酯衍生物，另一目的是开发出这种番荔枝内酯衍生物的制备方法，又一目的是开发出这种番荔枝内酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

我们通过酯化或酰化反应将邻双四氢呋喃环型番荔枝内酯化合物Bullatacin或Squamocin与生物素直接偶联，或先将生物素和不同的Linker连接获得具有Linker的长臂生物素，然后将长臂生物素与Bullatacin、Squamocin分别偶联，得到不同的偶联物，最后用硅胶柱层析、高效液相色谱层析等方法分离纯化，得到新的番荔枝内酯衍生物，这些衍生物对癌细胞的生长具有抑制作用，从而实现了本发明的目的。

本发明的番荔枝内酯衍生物，特征是其结构由通式(1)表示：

式(1)

其中

化合物1：R₁＝H，R₂＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₃＝R₄＝OH；

或化合物2：R₁＝H，R₃＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝R₄＝OH；

或化合物3：R₁＝H，R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝R₃＝OH；

或化合物4：R₁＝H，R₂＝R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₃＝OH；

或化合物5：R₁＝H，R₃＝R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝OH；