[发明专利]一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法

权利要求书

1.一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：包括以下步骤：

a）将原料对氟苯甲酰丁酸和无水甲醇混合后加入反应器中，向所述反应器中滴加二氯亚砜，反应温度控制在0～10℃，反应完成后，减压蒸馏以除去甲醇和二氯亚砜，获得对氟苯甲酰丁酸甲酯；

b）将步骤a）所获得的对氟苯甲酰丁酸甲酯溶解在无水甲醇中，加入还原剂进行反应，待反应结束后，调整pH值至中性，减压蒸出甲醇，萃取以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯；

c）将酰化剂和步骤b）所获得的（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯溶解到有机溶剂中，加入固定化脂肪酶催化转酯化反应，拆分为对映纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯；反应完成后，过滤以去除固定化脂肪酶，从残余物中分离出（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯和（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤c）所获得的（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯在四氢呋喃和无机碱溶液中水解，分离以获得（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸；将所述（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸与二甲基甲酰胺、重铬酸吡啶盐混合，发生氧化反应，经分离所获得的对氟苯甲酰丁酸作为步骤a）中的原料进行循环使用。

3.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，对所述残余物采用硅胶柱色谱法进行分离，得到（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯和（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯。

4.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤a）中，对氟苯甲酰丁酸、二氯亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶2～3∶50～100。

5.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤a）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾；所述对氟苯甲酰丁酸甲酯与化学还原剂的摩尔比为1∶1～2。

6.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤b）中，减压蒸出甲醇后，采用乙酸乙酯作为萃取剂进行萃取，以获得（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯。

7.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述固定化脂肪酶选自Novozyme 435、Lipozyme TL IM、Lipozyme RM IM；固定化脂肪酶与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的质量比为1∶2～20。

8.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述酰化剂为醋酸乙烯酯或丙酸酐，酯化剂与（RS）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的摩尔比为1：1～3。

9.根据权利要求1所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：步骤c）中，所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、异辛烷、正己烷，所述酯化反应温度为25～50℃，反应时间24～72h。

10.根据权利要求2所述的一种制备光学纯（S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；（R）-5-（4-氟苯基）-5-乙酰氧基戊酸甲酯与无机碱的摩尔比为1∶1～3；（R）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸与重铬酸吡啶盐的摩尔比为1∶1～2。