[发明专利]一种阿塞那平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备一种精神类药物阿塞那平的方法。属于有机合成领域。

背景技术

阿塞那平(Asenapine)，化学名称为反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯，具有CNS-抑制剂活性，抗组胺及抗5-羟色胺等活性，临床使用的是其马来酸盐。阿塞那平马来酸盐可制成舌下或口腔给药的药物制剂(参见国际申请专利WO/23600)，临床上适用于成年人精神分裂、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作等精神疾病的紧急治疗，商品名为Saphris。阿塞那平马来酸盐在临床上的广泛研究与应用，使该药物的大规模合成成为必要。

国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究，专利US4145434、EP1710241和文献Org.Proc.Res.&Dev.2008，12，196-201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法。

图1中显示了用于制备阿塞那平的几种方法中的最后一个步骤，在该方法中，原料1或3以四氢铝锂/氯化铝为还原剂还原制备得到阿塞那平。

该路线的缺点在于，四氢铝锂对无水环境要求严格，反应剧烈，在反应过程中容易发生燃烧或爆炸，存在安全隐患，因此在工业生产中不能大量使用，限制了阿塞那平的大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于公开一种阿塞那平新的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

本发明阿塞那平的制备方法包括如下步骤：

1、在0℃，氮气保护搅拌下，将1-5当量AlCl₃投入到干燥的5-50体积倍的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯与四氢呋喃的溶液体积比为1∶1～20；

2、反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氢呋喃中制成混合溶液A；

3、向上述1步骤溶液中滴入混合溶液A；滴加结束后，保温搅拌20～40min，升温至60～70℃，搅拌反应4～6h，以石油醚∶乙酸乙酯＝0.5～1.5∶1～3为展开剂，TLC(GF254)检测原料点消失；冷却至室温，向反应液中加入1-20体积倍的乙酸乙酯，搅拌20～40min，再向反应体系中滴加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调PH至10-14，搅拌5～20min，分出有机相，水相加入适量的乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水、食盐水洗涤，向有机相中加入水，用2N的盐酸溶液调节pH值至1，搅拌20～40min，分液，水相用乙酸乙酯洗涤；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值至10，搅拌20～40min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯有机相，用水、食盐水洗涤；40～60℃减压回收溶液，得到阿塞那平的粘稠残余物(化合物2)；将此残余物溶于无水乙醇中，加热至60～80℃，加入马来酸，搅拌20～40min后，在此温度下将甲基叔丁基醚加入到反应液中，继续搅拌5～15min，自然冷却至室温，析出固体，搅拌5～7h，抽滤，滤饼用乙醇与甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，其中乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为1∶3～5，再在50～70℃减压干燥3～5h，得到马来酸阿塞那平粗品。

本发明阿塞那平的制备方法优选如下步骤：

1、在0℃，氮气保护搅拌下，将1-5当量AlCl₃投入到干燥的5-50体积倍的四氢呋喃中，滴加70％红铝甲苯溶液与四氢呋喃的混合溶液，其中红铝甲苯与四氢呋喃的溶液体积比为1∶1～20；

2、定量称取反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物1)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氢呋喃中制成混合溶液A；