[发明专利](R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种手性有机化合物的制备技术，尤其是(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法。

技术背景

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷是重要的手性中间体，在医药和农药合成中应用广泛。如(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷可用于合成抗糖尿病新药2型DDP-4抑制剂Dutogliptin等；也可用于合成抗寄生虫四水β-咔啉衍生物等。(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷可用于合成治疗呼吸系统毒蕈碱受体拮抗剂；也可用于合成抗菌药物新型利福霉素等。

关于(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备，文献报道的方法主要有微生物不对称转换法和化学拆分法。

2008年Matthias H., Karen R.等报道（Advanced Synthesis and Catalysis. 2008, 350 (6), 807-812），将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷制备成N-Cbz-1-苄基-3-氨基吡咯烷和N-Boc-1-苄基-3-氨基吡咯烷，再利用ω-转氨酶催化转化分别得到光学纯度为99%，收率50%和光学纯度96%，收率55%的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。该方法不仅需要使用生物组织的酶，而且要求所选的酶具有较高的专一性、稳定性和生物活性；合成过程中还需要进行N-Cbz或N-Boc保护和脱除等多步反应。由此可见，该方法反应步骤较多，综合收率不高，在(R)- 1-苄基3-氨基吡咯烷的生产中也没有太大的商业价值。

化学拆分法是利用具有手性的化学试剂与外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷直接作用，利用所生成的非对映异构体在所选择的溶剂中的溶解度差异进行分离的方法。日本专利（专利号09-216866）中提到利用光学活性的樟脑磺酸与外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷生成的非对映异构体进行分离，但产品的光学纯度和收率也没有报道。Fumihiko K.等人于2004年发明的专利中（专利号US 2004249169）提出通过卤化氢与1-苄基-3-氨基吡咯烷形成盐酸盐，然后利用在不同的溶剂中的溶解度差异进行分离，该方法得到的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷要么光学纯度大于98%，收率低于30%；要么光学纯度低于95%，收率可达到40%。难以同时保证得到理想的收率和光学纯度。

发明内容

    本发明的目的是为了解决上述的难以同时保证得到理想的收率和光学纯度的问题而提供一种利用化学拆分技术制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷或(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的新方法，使用该方法拆分(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷所得产品收率高，光学纯度高。

本发明的技术方案

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其制备过程的工艺路线示意图如图1所示，

即以外消旋的1-苄基-3-氨基吡咯烷为原料，以有机溶剂A为溶剂，以酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，将外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷与拆分剂酒石酸或其衍生物按摩尔比1:0.5-1.2的比例溶于有机溶剂A中，在50-100℃下，优选75-90℃，控制搅拌转速为350-800r/min，优选400r/min，搅拌0.5-2.0h，再逐渐冷却至室温，过滤得到滤饼和滤液；

所述的酒石酸水合物为D-酒石酸或L-酒石酸水合物；

其中以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；

以D-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；

以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得的滤饼用乙醚、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或水洗涤干燥后即得到(S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；

以L-酒石酸水合物或其衍生物的水合物为拆分试剂，所得滤液在溶剂B中用碱进行中和反应后，加入二氯甲烷，静置分液，有机相干燥即得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；

所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或丙酮；

所述的有机溶剂A的用量按体积比，即(R、S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷：有机溶剂A为5-20，优选为6-16；