[发明专利]一种中间体BOPTA的制备方法

权利要求书

1.一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：该制备方法的过程如下：

O-苄基-DL-丝氨酸在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸；

2-溴-3-(苄氧基)丙酸在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应制得2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；

2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺发生亲核取代反应得叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；

叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯、有机碱和碘化钾发生亲核取代反应制得4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；

将4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸水解后精制，得到BOPTA。

2.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述酸性条件为向反应体系中加入氢溴酸溶液；所述酸催化是用浓硫酸进行催化；所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺；所述水解是在三氟乙酸溶液中进行。

3.根据权利要求2所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于具体包括下述操作步骤：

(1)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸：在20～30℃下将溴化钾和氢溴酸溶液加入O-苄基-DL-丝氨酸溶液中，冷却至0℃，在0～5℃滴加亚硝酸钠溶液，然后于20～30℃搅拌反应1～5小时，萃取分离后得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸；所述O-苄基-DL-丝氨酸与溴化钾质量比为1∶(1～5)；O-苄基-DL-丝氨酸与亚硝酸钠溶液质量体积比为的1g∶(1.2～3)ml；

(2)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯：将步骤(1)所得2-溴-3-(苄氧基)丙酸溶于的溶剂C中得到溶液，在0～5℃将该溶液加入浓硫酸中，同时加入叔丁醇及干燥剂，转移至20～25℃反应24～48h，反应结束，过滤后萃取，得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与叔丁醇的质量比为1∶(1～3)；

(3)制备叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸：在0～5℃将二亚乙基三胺溶于溶液滴加到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液中，同时通惰性气体保护，滴加完毕后于20～30℃搅拌反应3～6小时，反应结束后分离得到叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺的质量比为1∶(4～13)。

(4)制备4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸：将叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸溶于有机溶剂F中，加入溴乙酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺和碘化钾混合均匀后，于20～25℃反应6～12小时后分离得到4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；所述叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯的质量比为1∶(2.5～4)；

(5)0～5℃下，将4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸加入三氟乙酸溶液中混合，于20～25℃搅拌反应2～6小时后进行精制，得到BOPTA；所述4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与三氟乙酸溶液的质量体积比为1g∶(5～10)ml。

4.根据权利要求3所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，O-苄基-DL-丝氨酸与氢溴酸溶液的质量体积比为1g∶(1～4)m，氢溴酸溶液的质量浓度为40～48％；所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为30～35％；所述O-苄基-DL-丝氨酸溶液是将O-苄基-DL-丝氨酸加入溶剂A中溶解后得到的，溶剂A为水或乙腈。