[发明专利]S1P受体调节剂防治肠型放射病及放射性肠炎的用途

说明书

本发明关于使用S1P受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用S1P受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。

技术领域：

本发明关于使用S1P受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用S1P受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。

发明背景：

急性放射损伤指机体在短时间内受到大剂量(＞1Gy)电离辐射照射引起的全身性疾病，称为急性放射病(Acute Radiation Sickness，ARS)，或统称为急性放射损伤综合症(Acute Radiation Syndrome disease，ARS)。核恐怖袭击、大型核事故等均可产生大批急性放射病病人。根据受损器官的不同，急性放射病分为骨髓型、肠型和脑型三型；根据受照时间长短不同放射病可分为急性、亚急性和慢性。肠型放射病(intestinal form of acuteradiation sickness)是以呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20～30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。肠型放射病死亡高峰在照后10天前后，保守治疗可延长生存期，但因缺乏特效的肠型放射病防治药物，迄今尚无治活的先例。

放射性肠炎(radiation enteritis)多继发于腹内或妇科肿瘤行放射治疗引起，临床上以子宫颈癌患者最为多见。在放射治疗过程中及治疗后，其发病率可达50％～100％，但症状的轻重及病理的损伤程度有很大的差异。小肠放射性损伤常见的部位是末端回肠，可能与回肠多位于盆腔、放射治疗以盆腔照射为多有关。放射性小肠炎时，常常有慢性腹痛，表现为以脐为中心的痉挛性疼痛；肠道吸收功能出现紊乱，可出现腹泻和便秘等症状，但以腹泻为主。严重者可出现肠道出血、穿孔以及梗阻等并发症。放射性直肠炎则主要表现为里急后重、便血和黏液便。抗胆碱药或鸦片通常能有效地治疗腹泻和腹绞痛，但不能完全缓解症状，临床上尚缺乏防治放射性肠炎的特效药物。

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂特别是S1P₁受体激动剂具有强的免疫抑制作用，主要用于防治自身免疫性疾病、炎性疾病和器官移植，目前已进入临床研究的S1P调节剂包括FTY720、ACT-128800、BAF312、Ono-4641、KRP-203和CS-0777，其中芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)已获准上市用于防治多发性硬化。已报道的S1P受体调节剂从整体结构酸碱性可大致分为三大类：氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物，结构多式多样，详细可见两篇国外的综述：Bolli MH，Lescop C，Nayler O.Synthetic Sphingosine 1-Phosphate ReceptorModulators Opportunities and Potential Pitfalls.Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，726-757和Buzard，D.J.；Thatte，J.；Lerner，M.；Edwards，J.；Jones，R.M.Recent progressin the development of selective S1P1 receptor agonists for the treatment ofinflammatory and autoimmune disorders.Expert Opin.Ther.Pat.，2008，18，1141-1159；及其中所提及的文献。但尚未见有S1P调节剂用于防治电离辐射所引起的胃肠组织损伤或肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎的报道(Chi H.Sphing-osine-1-phosphate andimmune regulation：trafficking and beyond.Trends Pharmacol Sci 2011，32(1)，16-24.)。

发明内容：