[发明专利]阿霉素纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物领域，特别涉及阿霉素纳米粒及其制备方法。

背景技术

阿霉素(DOX)属于蒽环类抗生素，其作用机制是阿霉素分子嵌入DNA的双螺旋结构，改变DNA的模板性质，抑制核酸合成，起到抗肿瘤作用。自上世纪60年代以来，阿霉素就被广泛用于临床化疗，目前主要用于治疗急性白血病、乳腺癌、小细胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤。阿霉素的临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。静脉滴注后阿霉素会迅速分布全身，毒副作用大，如会引起骨髓抑制、脱发、心脏毒性等。同时，阿霉素在血液中半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。

为了提高药效，近年来国内外开发了一系列基于高分子载体材料的阿霉素新剂型，如：阿霉素脂质体、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳剂等。这类高分子载体材料可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放，为肿瘤的治疗提供了新的给药途径。肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。

然而，常见的载药体系不仅载药量低，且难以克服初期暴释。为克服这一问题，有研究者改用“化学担载”的方法将药物键合到高分子载体上，这种方法能够有效改善药物的溶解性，提高原药疗效的同时降低了药物的毒副作用。如专利号为200810050407.X的中国专利公开了一种高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及其制备方法，其中，制备的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基与阿霉素的氨基缩合形成共价键实现阿霉素担载的。但是采用“化学担载”的方法制备键合药，无法确知键合药物在何时、何处、以何种方式断裂，也无法确知其有效成分，不利于键合药的使用。

与化学担载相比，物理担载具有药物担载过程简单、药物释放机制明确的优点而获得广泛应用。“物理担载”主要利用静电作用、疏水作用和电子堆积作用等物理方式将药物担载于载体材料上。

目前，已有多种利用聚合物载体物理担载抗癌药物的方式进入临床研究，少数已经上市，如利用脂质体担载阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在现有抗癌药物中，只有少数如Doxil是以物理担载方式制备的阿霉素药物，并且利用其他载体以物理担载方式担载阿霉素的方式研究较少，远远不能满足市场的需要。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种阿霉素纳米粒，该纳米粒以静电复合方式担载阿霉素，在生理条件下可稳定存在并且阿霉素的释放速度具有pH敏感性。

本发明提供了一种阿霉素纳米粒，由阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物通过静电作用复合而成；

式(I)中和式(II)中，R₁独立地选自氢、烷基或取代烷基；

R₂独立地选自-NH-或-R₄(CH₂)_rNH-，其中，R₄为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤8；

R₃独立地选自氢或疏水基团；

m为聚合度，40≤m≤250；n为聚合度，1≤n≤200；y为聚合度，0≤y≤100。

优选的，所述嵌段共聚物与阿霉素的质量比的比值小于20。

优选的，所述R₁独立地选自C1～C40烷基或由氨基、巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD短肽或叶酸取代的烷基。

优选的，所述R₃独立地选自C4～C20的烷基、苯甲基、胆固醇基或胆酸基。

优选的，R₁是甲基；R₂为-NH-；R₃是氢。

本发明还提供了一种阿霉素纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物在水性介质中静电复合得到阿霉素纳米粒；

式(I)中和式(II)中，R₁独立地选自氢、烷基或取代烷基；