[发明专利]一种唑系化合物水溶性前药的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种唑系化合物水溶性前药的制备方法。

技术背景：

唑系化合物临床用于治疗抗真菌药物，由于唑系化合物水溶性低，在临床应用上受到限制，我们通过一系列反应得到唑系化合物的水溶性前药，增大了药物的水溶性，拓宽了临床治疗应用范围。

发明内容：

本发明涉及制备含醇的唑系化合物的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐的新方法。

本发明具体涉及制备含醇的唑系化合物的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步骤：

第一步

第二步

其中X-OH代表含醇的唑系药物，n代表整数1或2，R₁是H、碱金属离子或药学上可接受的阳离子，并且R₂是H、碱金属或药学上可接受的阳离子。

在优选实施方案中，伏立康唑与氯溴甲烷反应，在碘化物的催化作用下，产生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸盐反应，产生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐。

本发明的目的是提供一种反应条件温和，添加了催化剂，使反应更容易进行，反应步骤少，生产成本低，适用于工业化生产的唑系化合物水溶性前药制备方法。

本发明所述的X-OH，其中X-OH代表含醇的唑系药物，如(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、α-2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，此外还包括某些由于本身水溶性较差的药物。

上述反应流程的实施可用伏立康唑作为起始原料具体举例说明。

第一步反应中，伏立康唑与氯溴甲烷反应，产生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

第二步反应中，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸盐反应，产生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二钠盐。

本发明更具体是通过如下技术来实现的：

本方法步骤是：

1、在反应釜中加入伏立康唑1kg、9kg四氢呋喃、氯溴甲烷10kg、氢氧化钠340g和1g碘化钾，搅拌升温至65～75℃反应，反应结束后，将反应液降至室温，过滤反应液，60℃减压蒸除溶剂，残余物简单蒸馏，并收集馏分，得淡黄色油状物，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇894g。

更具体的说上述步骤中反应所加入的有机溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、乙二醇醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。溶剂加入量(W)为伏立康唑加入量(W)的2～15倍；

该步反应用到的缚酸剂为金属氢氧化物或金属氢化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾等，其用量为伏立康唑摩尔量的0.5～5倍，优选2倍。

反应中与伏立康唑上的羟基反应的卤代甲烷包括氯溴甲烷、溴碘甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷，其用量为伏立康唑摩尔量的2～30倍，优选20倍量。

该反应中采用碘化钾作为反应催化剂，实验证明，加入催化剂后能明显减少卤代甲烷的用量及反应时间，能有效降低生产成本并减少污染；所用的催化剂可为碘化钾、碘化银、碘化钠、碘化亚酮、碘粒中的一种至几种，优选碘化钾、碘粒。其加入量为伏立康唑摩尔数的0.001～0.1倍。

上述反应温度在30℃与85℃之间，优选65～75℃。