[发明专利]一种新型具有高度降脂活性的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明为一种新型具有高度降脂活性的化合物及其制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

高血脂是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。近些年来，有多种降血脂药陆续上市，为高血脂患者增加了安全保障，但治疗效果仍然不够理想，所以寻求一种疗效好且稳定的降血脂药物仍然是今后新药开发的方向。 

他汀类药物是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体的限速酶。他汀类药物的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。他汀类药物增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。由于无定形的他汀类药物稳定性差，所以目前上市的部分他汀类药物都是以钙盐的形式存在的，比如阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙，但是钙盐的生产过程相对很复杂，生产成本较高。 

发明内容

为提高药物活性，降低毒性，同时也为了简化他汀类药物的生产过程，降低生产成本，本发明提供一种以锌盐形式存在的他汀类药物及其制备方法，他汀类药物选自阿托伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀。 

其制备方法包括：首先用有机或无机钠盐将他汀(酸)转变为他汀钠盐，再与无机锌盐(优选氯化锌)反应制备相应的他汀锌盐。 

本发明所述化合物可与药学上可接受的辅料组合，制成口服制剂：包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊等。 

他汀类药物的锌盐的单位制剂含量为1.25mg～120mg，优选为5mg～40mg。它包括他汀类药物的锌盐与粘合剂、填充剂和崩解剂，填充剂和崩解剂的重量组成分别为10-60％，2-30％。还包括助流剂、润滑剂和矫味剂，重量组成分别为1-5％，0.2-3％，0.01-2％。 

其中填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸 钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素；粘合剂包括但不限于淀粉、明胶糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者羟丙纤维素；崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁；矫味剂包括但不限于甜菊素、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、薄荷香精、甜橙香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精；本发明的药物制剂还包括润湿剂，为纯化水或者乙醇等。 

具体实施方式

实施例1阿托伐他汀锌的制备： 

将阿托伐他汀(5.0g，8.95mmol)溶解于乙醇(150ml)，加入新制的乙醇钠乙醇溶液(1.0M，9.0ml，9.0mmol)，室温搅拌5～10分钟后，缓慢滴加ZnCl₂的乙醇溶液(0.2M，23ml)。反应液置于50℃水浴搅拌反应2小时后，自然冷却至室温，过滤。滤液浓缩至约20ml，加入200ml乙醚，过滤析出的沉淀，干燥后得到产品阿托伐他汀锌(6.1g，57.7％)。 

实施例2匹伐他汀锌的制备： 

将匹伐他汀(3.4g，8.07mmol)溶解于乙醇(100ml)，加入新制的乙醇钠乙醇溶液(1.0M，8.1ml，8.1mmol)，滴加完后，缓慢滴加ZnSO₄的乙醇溶液(0.2M，20ml)。反应液置于50℃水浴搅拌反应2小时后，自然冷却至室温，过滤。滤液浓缩至约10ml，加入100ml乙醚，过滤析出的沉淀，干燥后得到产品匹伐他汀锌(2.5g，68.3％)。 

实施例3辛伐他汀锌的制备：