[发明专利]欧司哌米芬及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及Z-2[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇(下文用其通用名称欧司哌米芬)及其中间体的制备方法。 

背景技术

雌激素是人体中一类重要的激素类物质，除在生殖系统中起作用外，还影响其他系统的功能，如骨、心血管系统等。妇女绝经后体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年性痴呆和心血管疾病等。目前，临床上普遍采用激素替代疗法(HRT)来治疗或预防绝经期易出现的这些症状。但不幸的是，HRT可引起几种不良反应，包括出血、肿胀、乳腺压痛以及子宫癌和乳腺癌的发病危险增加。因此，有必要筛选对骨骼和心血管系统有雌激素样激动效应，同时对子宫和乳腺具有雌激素拮抗效应的理想药物。选择性雌激素受体调节药(SERM)正是具有这种特性的药物。SERMs是一类人工合成的药物，在骨、肝脏中有雌激素激动作用，而在乳腺、子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用。 

欧司哌米芬(Ospemifene，FC-1271a，化学名Z-2[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇)为一种新型的三苯乙烯SERM，是托瑞米芬的一种重要代谢产物。 

该化合物是一种组织特异性雌激素/抗雌激素药物，该药与雌激素受体α(ERα)和β(ERβ)的亲和性与他莫昔芬相当。Ospemifene在动物模型中能够预防雌激素减少所引起的骨流失，并能抑制人类乳腺癌MCF7细胞和肿瘤的生长，还可抑制二甲基苯并蒽(DMBA)引起的乳腺肿瘤的生长。该药还可降低 血清胆固醇水平。Ospemifene对子宫有微弱的雌激素和抗雌激素效应，但对骨骼却有显著的雌激素效应。此外，该药并不引起他莫昔芬所产生的肝脏毒性。因此，ospemifene被进一步研究用来治疗绝经后妇女骨质疏松症和生殖系统的萎缩(现代药物与临床，2010，25(5)，390)。 

欧司哌米芬分子中具有双键结构，其中Z型异构体具有有效的抗雌激素活性，而E型异构体不具备该活性甚至还具有相反的作用，因此制备高纯度的欧司哌米芬是至关重要的。 

WO2011/89385采用McMurry反应由4-羟乙氧基苯基苯甲酮与3-氯苯丙酮在四氯化钛-锌催化下反应，直接生成欧司哌米芬。McMurry反应虽然步骤比较简单，但是反应条件比较苛刻，自身偶联和顺反异构很难避免。 

WO9607402采用了格氏试剂法制备三苯基醇衍生物，然后脱水生成双键。该方法总路线步骤长，脱水时双键立体选择性不强，生成Z/E混合物。 

Z和E型异构体二者化学性质比较接近，分离非常困难，生成的产品很多时候是粘稠的油状物。一般需采用多次结晶的方法，利用Z和E溶解性的微小差别来达到分离，但一般需要多次结晶，操作繁琐，而产品的纯度也很难达到目前药品生产的标准要求。 

文献报道烯烃取代基不同，对反应的收率和生成异构体的比例会有很大的差别，而生成的Z/E异构体的性质也会有区别。Calogerorpoulou等人研究表明，引入某些特殊基团后，生成的Z/E异构体衍生物的混合物，二者性质具有较大的差别，所需要的构型可以通过结晶的方法分离，然后再将引入的基团脱去可以得到目标产物(JOrg Chem，2002，67(13)：4608-4616)。 

Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚是合成欧司哌米芬的关键中间体，不论是由McMurry反应直接得到或是通过有机金属亲核反应如格氏试剂、锂试剂等，得到都是Z/E混合物，分离非常困难。我们研究发现当在苯酚的羟基上引入全氟化苯基团时，不论是合成过程中还是在后处理纯化过程中，都能将Z和E型较好的分离。全氟化苯基团在很温和的碱性条件可以简便的脱去。 

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备高纯度、高立体选择性的欧司哌米芬 及其关键中间体Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚的方法。 

本发明提供的技术方案如下： 

所述反应的反应式如下所示： 

反应式1 

其中R为H或-CH₂CH₂OH，X为O或-OCH₂CH₂O