[发明专利]一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工中间体制备技术领域，特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。

背景技术

2,3,4-三甲氧基苯腈，是较为昂贵的医药中间体（Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(7)：1873-1884）, 例如可以用来合成2,3,4-三甲氧基苯甲酸，并进一步合成具有治疗恶性肿瘤的5,6,7-三烷氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物，用于合成具有镇痛、舒张冠状动脉血管、抗惊厥和降血压作用的2,3,4-三甲氧基苯甲酸-1-派嗪基乙酯(Rakhit S, Bagli J F. 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines[P]. US 4333937. 1982)。目前，三甲氧基苯腈的制备方法主要如下：（1）以三甲氧基苯甲酸为原料制备。如以三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜作用生成三甲氧基苯甲酰氯，再与氢氧化铵反应转化为三甲氧基苯甲酰胺，经历脱水反应后得到三甲氧基苯腈（J. Org. Chem., 1959, 24, 387）。这种方法分三步进行，每一步都需要提取出中间体，使用强腐蚀性的氯化亚砜和一定毒性的三氯氧磷，总产率不高。或者将三甲氧基苯甲酸和硫氰酸铅反应一步制取三甲氧基苯腈（Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft, 1934, 277, 221-223），但这种方法使用了强毒性的铅化合物，反应中放出硫化氢，带来较大的环境污染问题。（2）以三甲氧基苯甲醛为原料的合成方法。三甲氧基苯甲醛可在冰醋酸中与硝基丙烷和磷酸反应，生成三甲氧基苯腈，产率可达到70%以上（J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2203）。此方法使用的硝基丙烷原料易于爆炸，而且使用较强的酸，具有一定的危险性。此外原料三甲氧基苯甲醛价格较高，工业生产成本较高。（3）陈兴权等报道了以焦性没食子酸为原料合成2,3,4-三甲氧基苯腈的方法（精细石油化工，2011, 28 (1): 57-60），反应式如下：

先是焦性没食子酸的甲基化，经历溴代和氰化后得到2,3,4-三甲氧基苯腈。尽管这种方法的基本原料焦性没食子酸较为便宜，但反应步骤多，使用较贵的N-溴代琥珀酰亚胺和氰化亚铜试剂，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，可以一步法制备三甲氧基苯腈，克服现有方法中反应步骤多、综合成本高的问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I₂和铜盐溶于离子液体中，密闭条件下控制温度为160～240℃反应5h以上，即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。

投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.2-5：0.3-2：0.4-1：0.3-2。

所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾，优选铁氰化钾。

所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜，优选氯化铜。

所述的催化剂为AgNO₃。

所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，优选1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。

离子液体的量以能溶解各原料为宜，没有特别要求。

当所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾时，投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.5：0.8：0.5：0.8。

所述氰化物为氰化钠或氰化钾时，投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：1.2：0.8：0.5：0.8。

反应优选在180℃进行35h。

本发明的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低，如自己制备，可使用成本较低的邻三苯酚作为原料，通过甲基化方法制取。获得的2,3,4-三甲氧基苯腈产物可使用柱色谱或减压蒸馏方法对产物进行提纯，对提纯后的纯品进行称量定量，产率最高达72%。

本发明所述的2,3,4-三甲氧基苯腈化合物结构式如下所示：

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合成路线如下：