[发明专利]一种艾替班特的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种艾替班特的制备方法。

背景技术

遗传性血管水肿(hereditary angioedema，HAE)又称C1抑制物缺乏症，是罕见的由遗传缺陷引起的常染色体显性遗传病，是由于一种称为C1抑制剂的蛋白水平低或功能障碍引起的，发病率为1/10000-1/50000。HAE其特征是不可预知的手、脚、脸、喉头和腹部的发作性水肿和肿胀，导致毁容、失能或死亡。如喉部肿胀能导致窒息，消化道水肿可引起腹痛、恶心和呕吐，肠道肿胀患者经常会出现胃部严重疼痛，恶心和呕吐。病人通常有该病的家族史。HAE病人可出现手、足、四肢、面部、肠道、喉头或气管的快速水肿，这可能而呼吸道水肿则使病人有窒息的危险。

艾替班特，英文名Firazyr，是由Shire公司研发的HAE专治药物，于2011年8月25日获FDA批准用于18岁及以上成年人的遗传性血管水肿急性发作治疗，也是FDA批准的第3个用于治疗HAE发作的药物。艾替班特有相似于缓激肽的结构d合成十肽，但是，其中有5个非蛋白源的氨基酸。艾替班特的所有手性氨基酸是L-构型除了精氨酸(位1)和1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(位8)，其分子式为C₅₉H₈₉N₁₉O₁₃S，分子量为1304.5，十个氨基酸顺序组成如下：

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH。

艾替班特是一种强力的选择性的缓激肽2型(B2)受体的选择性竞争性拮抗剂，通过抑制与HAE的栓塞局部肿胀、炎症、疼痛症状有关的缓激肽的影响而治疗急性HAE的栓塞局部肿胀。HAE只是艾替班特可能治疗的几种适应症的第一个，其他潜在适应症还有哮喘、肝硬化和其他类型的血管性水肿。所以说艾替班特具有很高的药用价值和广阔的市场前景。然而现有的艾替班特的制备方法仍旧主要沿用1990年左右，由德国赫切斯特股份公司发明的固相合成方法，该方法制得的艾替班特产品纯度低、杂质含量高、收率低，不适合产业化生产，应用价值低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种艾替班特的制备方法，所述制备方法艾替班特的收率高，制得的艾替班特的杂质含量低、纯度高，适合于产业化生产。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种艾替班特的制备方法，包括以下步骤：

1)由Fmoc-Arg(Pbf)-OH和替代度为0.5～1.0mmol/g的2-氯三苯甲基氯树脂出发，得到Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂；

2)将Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂采用逐一偶联的方式合成得到艾替班特-CTC树脂；

3)最后对艾替班特-CTC树脂进行裂解得到艾替班特粗肽，纯化得到艾替班特。

优选的，所述艾替班特的制备方法步骤1)所述Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂是Fmoc-Arg(Pbf)-OH与2-氯三苯甲基氯树脂在碱性条件的作用下生成的。具体的是2-氯三苯甲基氯树脂经过DMF或DCM浸泡溶胀，然后加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH，在碱性条件的作用下反应制得Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂。其中，所述碱性条件的作用优选为二异丙基乙胺的作用。

进一步的，所述2-氯三苯甲基氯树脂的替代度优选为0.8～1.0mmol/g，更优选为0.9mmol/g。

本发明所述制备方法步骤2)通过多肽固相合成法采用从C端向N端逐一偶联的方式从Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂N端逐个加入氨基酸合成艾替班特-CTC树脂。其中，所述逐一偶联方式所使用的偶联剂优选为二异丙基碳二亚胺和化合物A混合物或化合物A、化合物B和化合物C的混合物，其中所述化合物A为1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-偶氮苯并三唑，所述化合物B为O-苯并三唑-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-氧)-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟硼酸盐或(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐，所述化合物C为二异丙基乙胺或2，4，6-三甲基吡啶。

进一步地，上述二异丙基碳二亚胺和化合物A的混合物中二异丙基碳二亚胺与化合物A的物质的量比优选为1∶1～1.5∶1，更优选为1.3∶1。