[发明专利]治疗肿瘤疾病的药物组合物

说明书

本申请是申请号为200910209164.4，申请日为2009年10月28日，发明名称为“治疗肿瘤疾病的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗肿瘤疾病的药物组合物，特别是含有N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和厄洛替尼或其药学上可接受的盐或含有N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐和吉非替尼或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的常见病、多发病。一直以来，临床上常用的癌症化疗药物主要是细胞毒性药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。近年来，随着对肿瘤生物学特性的进一步认识，发现了几种新的抗肿瘤靶点，其中酪氨酸激酶已经成为目前开发新一代抗肿瘤药物的重要靶点。酪氨酸激酶是细胞信号传导通路的关键蛋白质，蛋白酪氨酸激酶可分为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶都是由含有配体结合位点的细胞外结合域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域这三部分组成。当配体与细胞外结合域结合后，将生长因子信号从细胞外传入细胞内，这一过程控制着细胞的许多生理功能如细胞生长、血管生成以及凋亡抑制等。在恶性肿瘤中，该信号通路与肿瘤的生长及转移关系密切。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶就是受体酪氨酸激酶中的一种，其在人肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌中，表达出高水平，在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要的促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。

VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式存在，它们的命名根据氨基酸基团的数字来决定：VEGF 121，VEGF 165和VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长因素(PIGF)仅与VEGF-R 1/Fl t-1结合。

VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)和细胞素、生长因素多样性引起的，例如白细胞介素-1，白细胞介素-6，表皮生长因素和变态生长因素α、变态生长因素β。

VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面，并控制了细胞内酪氨酸激酶辖区，这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF二聚体是由两个受体分子聚合而成，它引起了受体细胞内部分自身磷酸化以及随之的SH2抑制性蛋白质的连接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化已被证明。

表皮生长因子受体(EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿(kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因erbBErbB或erbB1的蛋白质产物，其为家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关(L.Harris等，1999，Int.J.Biol.Markers，14：8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga，2000，Oncogene，19：6550-6565)。

EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已经确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.，6：4760-4763)。