[发明专利]一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种药物制剂，具体涉及一种利用包合技术制备抗生素类注射用硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法。

背景技术

硫酸奈替米星Netilmicin Sulfate,NTM是1994年引进的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等革兰阴性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、腹腔等部位感染，其主要特点是对耐药菌及β-内酰胺耐药菌作用强，成为临床有氨基糖苷类应用指征的首选药物。硫酸奈替米星口服不易吸收，肌肉注射吸收迅速完全，该药主要剂型为注射液。但由于奈替米星的水溶液对热不稳定，易出现变色和含量下降，必须加入较多的抗氧剂，不利于临床使用。

中国专利CN101461783B公开了一种“可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂及其制备方法”。该专利纳米胶束将硫酸奈替米星包裹于疏水核中，以纳米胶束冻干制剂的方式静脉給药，虽然增加了制剂的稳定性，但是在制备过程中添加的辅料用量过大，给注射用药带来了安全隐患。另一方面，该专利制备方法较为复杂，制备成本高，溶液比例不合乎要求，如实施例2中加入的总物质量达到4310g，需要的溶剂量过大，依据其加入的物质总量计算，是无法溶解冻干的。根据冻干原理，此方法在工业化生产中也是不能够得到目标产品的，不适合于大规模的工业化生产，同时胶束本身属于胶团状物质，属于大分子物质，不利于药物的有效利用。国家食品药品监督管理局2008年1月10日出台了国食药监注[2008]7号文件，其中规定注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少，就是针对市场上大量添加辅料引发的不良反应事件而出台的相关文件。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种辅料用量小，制备工艺简单、制备成本低，并无抗氧化剂加入的可大规模工业化生产的一种硫酸奈替米星冻干粉针。

本发明的另一个目的是提供一种利用包合技术制备硫酸奈替米星冻干粉针的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种硫酸奈替米星冻干粉针，其特征在于包括硫酸奈替米星和附加剂通过包含如下步骤的方法制成：将附加剂加水配成溶液，充分混匀后加入硫酸奈替米星搅拌溶解得硫酸奈替米星混悬液，将硫酸奈替米星混悬液过滤、分装、冷冻干燥得硫酸奈替米星冻干粉针，其中所述的附加剂为包合分子和pH调节剂，其中硫酸奈替米星100g、包合分子75-120g、pH调节剂0.5-1.0g调pH值为4.8-5.8；所述的包合分子选自白芨多糖、β-环糊精、尿素、硫脲、β-环糊精衍生物、去氧胆酸和淀粉；所述的调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、硫酸和磷酸。

一种硫酸奈替米星冻干粉针的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

①   将包合分子加注射用水配成40～50%的溶液，加入硫酸奈替米星搅拌溶解加注射用水至全量，搅拌均匀得硫酸奈替米星混悬液，加入溶液总体积0.1~0.3%的药用炭搅拌，吸附30分钟以上，溶液温度控制在33℃以下，取药液检测，调节pH值为4.8-5.8及测定溶液含量；

②   检验合格后，粗滤除炭，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，无菌药液灌装于玻璃瓶中，冷冻干燥、压盖、贴标签、包装得硫酸奈替米星冻干粉针成品。

所述冷冻干燥工艺包括如下步骤：

①预冻。将制品温度降至－35～－45℃预冻2小时，回升至－10～－20℃再冻1小时； 

②升华干燥。在冷凝器温度降至－50℃稳定后，隔板温度升至－15℃，低温升华干燥8-10小时；

③ 再干燥。将隔板温度设定为30℃，制品温度维持在26～28℃，真空保温再干燥5-7小时。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明在整个冻干工艺过程中无太多的辅料添加，在保证制剂成分单一的同时，更加防止了各种由于辅料添加引起的不良反应。为了提高药物的稳定性，本发明采用近年来制剂领域最先进的包合技术，大大增加了药物的溶解度，调节了释放速率，提高了药物的生物利用度，降低了药物的刺激性与毒副作用。

2、本发明中使用的白芨多糖具有其他包合分子不具有的抗氧化作用，特别针对易氧化的硫酸奈替米星而设计。白芨多糖（BSPS）是由甘露糖和葡萄糖聚合而成的，可以形成螺旋结构，具有形成包合内容药物的效应，同时，白芨多糖具有无毒、抗氧化和稳定的特性，在应用过程中具有安全有效，无毒副作用的特点。同时其特有的结构在冻干过程中能够替代冻干骨架，减少辅料加入。经多次反复的试验发现，白芨多糖的包合效果对于硫酸奈替米星的易氧化缺点具有针对性的解决。