[发明专利]5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有潜在抗病毒活性的碳环核苷，特别是5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷及制备方法。 

背景技术

5-位缺电子烯基取代的嘧啶核苷衍生物在体外细胞实验中表现出显著的抗病毒活性，如：抗痘病毒(VV，CV)和抗疱疹病毒(HSV-1，HSV-2及VZV)活性等，其中一些化合物的抗病毒活性甚至优于参照物西多夫韦(Cidofovir，CDV)。但是，在进一步的动物模型实验中，这些先导化合物的生物活性大幅度减弱。造成这一结果的原因之一是体内的磷酸化酶可催化断裂这些核苷衍生物中不稳定的糖苷键，从而使其生物活性降低。 

在过去的数十年间，碳环核苷因其独特的结构及性能引起了人们极大的研究兴趣。从结构方面看，碳环核苷就是将天然核苷中的D-核糖部分用一个五元碳环来替代，这使得核苷在结构上从原来不稳定的半缩醛胺糖苷连接转变为了稳定的三级胺，从而赋予相应碳环核苷抵制酶对糖苷键的断裂作用，相应的核苷类似物有可能在保持原有生物活性的同时，具有更高的抗代谢稳定性。同时，这一结构变化也可在一定程度上提高核苷类药物的亲脂性，有助于改善其口服吸收效果和对细胞壁的穿透作用。另外，结构的变化还有可能影响到核苷与靶点酶的作用方式，从而达到进一步提高活性、降低毒副作用的效果。在目前已知的碳环核苷中，有些已经表现出良好的抗病毒活性，其中最具代表性的是具有抗HIV活性的Carbovir和Abacavir以及具有抗HBV活性的Entecavir等。 

本发明首次公开了5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷及制备方法，在公开的新化合物中，用五元碳环取代了原来先导化合物的呋喃环，同时保留了原先导化合物中5-位缺电子烯基取代的嘧啶碱基的结构。这种结构上的改变预计将使这些新化合物不仅具有更强的体内稳定性，而且将在体内实验中表现出良好的抗病毒活性，有望成为新型的抗病毒药物，具有广阔的应用前景。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有潜在抗病毒活性的嘧啶碳环核苷衍生物，主要是一种5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷及其制备方法。本发明的技术方案是，5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷，其特征在于此化合物A具有以下结构： 

其中 

R¹代表五元碳环取代基， 

R²代表下列基团中的一种：CN、CONH₂、CSNH₂、COOR³，其中R³代表直链或支链(C₁-C₆)烷基。 

5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷，其特征在于：所述化合物A及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。 

所述化合物A，其特征在于R¹代表下列基团中的一种：4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-羟甲基环戊-1-基，3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，3-羟基-4-羟甲基环戊-1-基，结构式分别是： 

所述化合物A，其特征在于R²代表下列基团中的一种：氰基(-CN)、氨基甲酰基(-CONH₂)、氨基硫代甲酰基(-CSNH₂)。 

所述化合物A，其特征在于R²代表烷氧甲酰基，即-COOR³，R³代表直链或支链(C₁-C₆)烷基。 

一种制备5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷A的方法，其特征在于有以下合成步骤： 

将R¹为不同取代基的5-甲酰基嘧啶碳环核苷(1)和化合物(2)混合，置于乙醇中，加入碱，于20-80℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A； 

反应方程式如下： 

其中，R¹、R²是如式A定义的。 

所述的反应物(1)为下列化合物中的一种：5-甲酰基-2′，3′-双脱氧-5′-乙酰氧基尿嘧啶碳环核苷、5-甲酰基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲酰基-2′-脱氧-3′，5′-双乙酰氧基尿嘧啶碳环核苷、5-甲酰基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷。