[发明专利]高孔隙度的速崩固体剂型及其包括生产粉末和冻干步骤的制备方法

说明书

本申请是申请号为200580037071.8、申请日为2005年10月27日(国际申请号为PCT/EP2005/055591)、发明名称为“高孔隙度的速崩固体剂型及其包括生产粉末和冻干步骤的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过部分冷冻干燥制备高孔隙度的速崩固体剂型的一种经济方法，以及获得的剂型。

背景技术

片剂制备技术涉及制备含活性成分的组合物，该组合物是坚固的，适合包装和处理，并能以可预知的方式崩解。

速释片剂和速崩片剂在经口摄入药物领域中尤为重要。许多人不愿和/或不能吞咽片剂、胶囊剂或其他传统固体剂型。尤其是在儿科或老年患者使用药品的情形中。

适用于这些人的一种方法为使用泡腾片剂或颗粒剂。然而，使用泡腾片剂需要在给药之前的准备步骤，需要水和合适的混合容器。另外，常常会遇到泡腾片剂的制备和稳定性问题。另一种可能为使用包含能够通过口腔吸收的药物的咀嚼胶或咀嚼片剂(美国专利第5,225,197号)。这种递药系统固有的实质性缺点为许多活性药物成分不适用于口颊吸收，许多人由于牙箍、治疗牙齿等不能咀嚼胶或片剂。此外，胶也常常难以制备。

目前可用两种主要的工艺获得在口腔中接触唾液时快速崩解的药物剂型。这些方法总结在M.Sugimoto，K.Matsubara，Y.Koida und M.Kobayashi，Pharm.Dev.Technol.6(4)，487-493(2001)：

(1)将活性成分与水溶性稀释剂混合，在压片机上用低至中等压力压缩。这为更常规的方法，常不能给予片剂需要的抗张强度和合理的崩解时间。更新的方法为OraSolv^TM工艺，涉及将微囊化的药物成分通过压缩加至所得片剂中(美国专利第5,178,878号)。由于该类片剂在常规泡罩包装中的机械阻力不足，所以不得不将该类片剂包装在专门的剥离型(peel-off)泡罩包装中。于合适的固化条件下使用合适的结晶糖结构已经制备出速释片剂(美国专利第5,866,163号)。美国专利第6,221,392号公开了进一步压缩的可快速释放剂型，该剂型包括活性成分和由非直接压缩填充剂和润滑剂组成的骨架。

(2)用活性成分与合适赋形剂制备混悬液。将混悬液分散在泡罩包装中并冻干(美国专利第4,371,516号)。该方法通常给予片剂多孔结构、合理的抗张强度和崩解时间，但耗时且需要高成本的冻干处理。以术语技术销售的相应方法是受美国专利号4,642,903和EP295242保护的。特定形式的这种技术在美国专利号5,976,577、6,156,359、6,413,549、6,423,342、6,509,040和6,709.669中保护。

冻干处理的效力总是取决于所用活性物质的物理化学参数。国际专利申请WO 97/38679公开了用室温或高温下的常规干燥代替冻干步骤，也用微波辐射干燥，但同样地耗时和耗能量，也限于在这些条件下存活的活性物质。欧洲专利申请EP03405901.4描述了克服这些缺陷的便利方法。

发明内容

发明概述

本发明涉及一种制备速崩固体剂型的方法，其特征在于把混合的固体粉末形式的一种或多种结构构成组分配料(dose)进入泡罩包装或模具的腔中，剩余组分溶解于经配料的水中并加至该粉末以形成湿润、塑化的(plasticized)物质，冷冻至-20℃以下，水在高真空中升华。以这样的方式，获得固体剂型，其具有如冻干方法通常得到的相似多孔结构，但是该方法需要少得多的水，其意味着相当地更少的时间和更少的能量。本发明进一步涉及以这样的方法获得的剂型。本发明尤其涉及口服使用的速崩药物剂型。

发明详述

对比在速崩固体剂型的生产中使用的标准的冷冻干燥工艺，所述标准冷冻干燥工艺是费力、费钱和能量密集型的，本发明使用一种高度经济的生产过程以及合理的新冷冻干燥技术，来制备固体的高孔隙度的速崩剂型。

在本发明的方法中，使用固体粉末形式的结构构成组分。任选地包含片剂填充剂和其他赋形剂的结构构成组分，是用以提供产品所需形状和抗张强度的化合物，这将在下文中详细描述。活性成分也可以是完全或部分的固体粉末形式提供。待溶解于水中的剩余化合物包括粘合剂，这将在下文描述，以及任选地其他赋形剂，特别是将以分子分散形式存在的那些。例如，活性成分可以溶解于水中。