[发明专利]含硼酸基团的黄酮类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及含硼酸基团的黄酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物等方面的应用。

背景技术

黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类天然多酚类化合物，其特点是具有C₆-C₃-C₆的基本骨架，并可根据中间吡喃环的不同氧化水平和两侧A、B环上连接的各种取代基，而分为黄酮、黄烷酮、异黄酮等结构类型。大量实验证明此类化合物具有广泛的生理和药理活性（包括抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗衰老等），是一类具有广泛开发前景的天然药物。黄酮类化合物虽然生物活性极其广泛，但作用强度普遍较弱，通过结构修饰提高黄酮类化合物的活性或扩展其应用范围已成为国内外研究的热点。

有机硼酸类化合物是另一类重要的药物活性化合物，含硼酸基团的硼替佐米(Bortezomib,商品名为Velcade, 1)是具有抗肿瘤活性的有机硼化合物的代表，已经于2003年5月在美国上市，随后，在瑞士、冰岛、澳大利亚、马来西亚和中国等国家上市，主要用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。硼酸取代的查耳酮衍生物通过对蛋白酶体的抑制表现出较强的抗癌活性，已有文献报道，另外还有文献报道了对二羟基硼苯丙氨酸等许多含有硼酸官能团的化合物用于硼中子俘获疗法治疗癌症。

目前这两类化合物的研究受到了广泛的关注，但将两类化合物的结构特点结合在同一分子中考察生物活性却几乎未见文献报道。硼酸基团不仅本身具有很高的抗肿瘤的活性，而且硼酸官能团有两个羟基，能与具有合适构象的顺式二元醇（例如核糖）分子可逆性地生成二酯, 这种性质被用来修饰药物分子的靶向作用，以提高药效，同时由于可以生成氢键和N→B配位键, 硼酸官能团很可能会改变生物活性分子和其蛋白质受体之间的相互作用，因此，把硼酸基团用于修饰黄酮类生物活性分子，既可能按照活性叠加原理，加强其生物活性或导致产生新的生物活性, 又可能改变其与受体的相互作用，提高靶向作用，减少副作用。因此结合两类化合物的结构特点，根据生物电子等排法，设计以硼酸取代酚羟基，合成系列硼酸基黄酮类衍生物并研究其抗肿瘤生物活性与结构的关系，对推动我国开发自主知识产权药物有重要的应用价值。

发明内容

 本发明以开发自主知识产权新药为目的，设计合成了一系列硼酸修饰的黄酮类新化合物；并研究了此类化合物的抗肿瘤活性。

为实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案：

将取代邻羟基苯乙酮或者α-氯代取代邻羟基苯乙酮加入有机溶剂中，碱催化下于20-100 ^oC与硼酸取代苯甲醛发生缩合反应，随后在酸性条件下关环，通过分离后得到通式1所示化合物。反应通式为：  

或者

设计硼酸修饰的黄烷酮类新化合物采用以下技术方案：

将取代邻羟基苯乙酮加入有机溶剂中，碱催化下于20-100 ^oC与硼酸取代苯甲醛发生缩合反应，随后在碱性条件下关环，通过分离后得到通式2所示化合物。反应通式为：

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所用酸性条件为硫酸、盐酸、硼酸中的一种。

所述取代邻羟基苯乙酮或者α-氯代取代邻羟基苯乙酮分别具有通式3或通式4的结构。

                        

苯环可被一个或者多个取代基X在不同位置上取代，X为H、OH、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6烷基或硝基；

    所合成的化合物具有通式1，2所示结构：

                ，

其中b环上有硼酸取代基，a环可被一个或者多个取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6烷基或硝基。

    优选如下化合物：

另外，我们选择芹菜素以及以下几种含羟基的黄酮化合物同时测试活性作为对照。

本发明制备的化合物的抗肿瘤活性检测：