[发明专利]α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-消旋酮异亮氨酸钙，具体地说是一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体及其制备方法。

背景技术

α-消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也得以减少。

α-消旋酮异亮氨酸钙的结构式如下：

                 （Ⅰ）

α-消旋酮异亮氨酸钙已知的合成方法有：CN101759553以3-甲基-2-氧代戊酸与碳酸钙反应得到α-消旋酮异亮氨酸钙。CN101514154、GB1550993、JP54103824以丁酮和海因反应得到亚仲丁基海因，再用氢氧化钠水溶液水解，与氯化钙反应得到α-消旋酮异亮氨酸钙。以上α-消旋酮异亮氨酸钙合成方法均未涉及到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物，更没有关于α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体形式的描述。

α-消旋酮异亮氨酸钙颗粒细腻，过滤难度大，给生产分离带来困难；α-消旋酮异亮氨酸钙的流动性小，制剂生产时混合难度大；α-消旋酮异亮氨酸钙制成片剂后的溶解度小，稳定性差于其水合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体。

为此，本发明采用如下的技术方案：α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体，其为具有化学式(Ⅰ)所示化合物的二水合物晶体；

               （Ⅰ）

，其以2θ衍射角表示的粉末X射线衍射光谱具有如图1所示的衍射峰。 

图1中的主要峰，位于间距d=15.05805，13.69561，13.62198，8.08988，7.75492，6.80251，6.22951，5.89862，5.50037，4.89617，4.54301，4.40473，4.14533，4.05007，3.8843，3.68771，3.43273，3.21977，2.92269，2.82424，2.7745，2.64956，2.49791，2.27432，2.23639，2.19494，1.99504，1.95184。（单位：埃），更具体的显示将在后面的表1或图1中。（X-射线衍射测定条件：射线管用Cu-Kα射线，管电压40kv，管电流40mA，dsinθ=nλ，n是整数，θ是衍射角）。

间距d的值是具有相对高强度的峰，它可以从X-射线峰中作为主要峰方便地被选择出来，但是，应该理解晶体结构未必要由这些值所限制。即，可以包括上述峰以外的峰。通常，当通过X-射线分析测定晶体，由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等等，峰可能会出现一些（较小）测量误差。

    本发明α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体经差热分析研究为含有二个结晶水，差热失重约10.79%，更具体的显示将在后面的图2中。

α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体的一种制备方法如下：在10～65℃条件下（优选10～50℃），将α-消旋酮异亮氨酸钙溶解于含水溶剂中，然后在-10～25℃，优选5～25℃的温度下搅拌和静置，持续1小时到1天；通过过滤、离心或类似方法分离，洗涤，空气干燥或减压干燥，得到α-消旋酮异亮氨酸钙二水合物晶体。

1重量份的α-消旋酮异亮氨酸钙的溶解溶剂为0.1～50重量份，优选0.5～20重量份，更优选1～10重量份；1重量份的α-消旋酮异亮氨酸钙，水的使用量为1～100重量份，优选2～50重量份，更优选5～10重量份。

所述的溶剂为醇类如：甲醇，乙醇，丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇，乙二醇，甲氧基乙醇，丙三醇和丙二醇；醚类如：二噁烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮类如：丙酮，甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类如：甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯；有机卤化烃类如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烷，氯苯和二氯苯；腈类如：乙腈和丙腈；二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；N-甲基吡咯烷酮；喹啉；吡啶和三乙胺。这些溶剂可以单独或两种或更多种联合使用。

干燥温度为0～45℃，优选的干燥温度为25～35℃；真空度为-0.098～0MPa（表压）。