[发明专利]用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法

说明书

本申请为申请日为2008年3月12日，申请号为200810007384.4，发明名称为“用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了用于预防和/或治疗粘膜炎的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包括奥替普拉(oltipraz)或者其类似物或衍生物、和/或N⁶异戊烯基腺苷或者其类似物或衍生物的组合物，以及它们在预防和治疗粘膜炎中的应用。还提供了用于减少经受辐射疗法(放射治疗，radiotherapy)的受治者的体重减轻以及用于预防和治疗恶病质(衰竭综合症，cachexia)的组合物和方法。

背景技术

粘膜炎是一种消化道粘膜或里衬粘膜的炎性病症(炎症)。该症状是由粘膜破坏(其导致形成溃疡性损伤)引起的。这些损伤可能是非常疼痛的并且可能在从口腔到肛门(包括食管、胃、小肠、结肠和直肠)的消化道中的任何部位处出现。

粘膜炎是化学疗法(化疗)或辐射疗法的常见副作用。嘴和消化道的粘膜对于化学疗法和辐射疗法都是敏感的。用来治疗癌症的化疗剂有害地影响正常细胞，尤其是具有高转换率(turnover rate)的那些细胞，如口腔上皮组织的细胞。这些辐射疗法治疗引起细胞死亡，这导致里衬粘膜变薄、腐离(sloughed off)，然后变红、发炎和溃疡。经受化疗的患者通常在开始治疗的四至五天内出现病征。与辐射疗法相关的粘膜炎通常在治疗的14天内出现，其中该症状持续6～8周。

粘膜炎的病理生理学可分成5个阶段，包括引发阶段、信息产生阶段、信号转导和放大阶段、溃疡阶段和愈合阶段。不同的阶段由不同的细胞因子引起。引发阶段伴随化学疗法或辐射疗法产生，导致产生引起DNA损害的自由基。接着，产生转录因子如NF-kB，其上调炎性细胞因子产生。这种发炎(其由诸如IL-1和TNF-α介导)引发溃疡阶段。

粘膜炎的主要临床表现包括食管炎(食管发炎)、吞咽困难(吞咽中的困难)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胸骨下胸痛(在辐射诱导的粘膜炎中)以及胸骨后胸痛(由化学疗法引起的)。

对于粘膜炎，还没有有效的治疗法。目前的治疗法通常是治标的，包括保持高水平的口腔卫生，使用局部镇痛药如利多卡因(lidocaine)、以及漱口剂类如葡萄糖酸氯己定(chlorohexidine gluconate)。进一步的疗法包括使用减少化疗药物的粘膜吸收的药剂，例如别嘌呤醇(allopurinol)的冷冻疗法(cryotherapy)。其他治疗法如谷氨酰胺或β-胡萝卜素减少上皮增生中的改变。进一步的治疗法包括激光疗法和抗生素，以及使用基于细胞因子的疗法，如帕利夫明(palifermin)(商标Kepivance，Amgen)，其是一种人类角质化细胞生长因子(KGF)，以及其他炎症调节剂。

目前使用的治疗方法中没有任何一种在预防或治疗粘膜炎中已被证实为完全有效。因此，对于可用于有效预防和治疗粘膜炎的疗法存在着实质上未能得到解决的临床需要。这样的疗法对于将经受或者正在经受辐射疗法如化疗和/或辐射疗法的患有癌症的患者尤其是有益的。

恶病质是在非主动减少体重的人中出现的体重减轻、肌肉萎缩、疲劳、虚弱和严重丧失食欲。它是各种潜在的失调的征候(信号)，如癌症、某些感染性疾病(例如结核病，AIDS)以及一些自身免疫失调，或者对诸如苯异丙胺(amphetamine)或可卡因(cocaine)的药物成瘾。

本发明的发明人惊奇地鉴定(识别或确定)了用于预防或治疗在经受辐射疗法的受治者的粘膜炎的新的组合物和方法。具体地，本发明的发明人鉴定了大量非类固醇类的化合物，其出乎意料地表现出具有在预防和治疗粘膜炎中的用途(应用)。本发明的发明人还鉴定了具有在预防和治疗恶病质以及在减少经受通过辐射疗法的癌症治疗的受治者的体重减轻中的用途的组合物。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种组合物，包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ^TM，(奥替普拉^TM))、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐(药学上可接受的盐)组成的组中的至少一种化合物。

根据本发明第三方面，提供一种组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ^TM)、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。