[发明专利]一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域 

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种包含奥利司他的组合物及其制备方法。

 

背景技术

肥胖症已成为全球性流行病。肥胖的主要原因是机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所致。机体能量平衡受饮食、运动、内分泌疾病及遗传等多重因素的影响。限制能量摄入和增加运动相结合被推荐为有效的减肥方法。虽然如此，随着国内经济的向前发展和人民生活水平的不断提高，肥胖患者也将继续增加，不同年龄、地区、职业等人群中肥胖患者的数量会增加，所以减肥药需求仍会大幅上升。

奥利司他由瑞士的Roche公司开发，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名Xenical。迄今为止的研究表明，奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。它是第一个被赞同的非食欲抑制剂的治疗肥胖的药物，为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。

奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效，很少经胃肠道吸收，因而其血药浓度极低。使用本品治疗剂量未见体内蓄积。本品代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14~19小时。约97%的本品随粪便排泄，其中83%以原形排出。临床上可应用于肥胖症及高脂血症。

奥利司他为白色至类白色结晶性粉末；无臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。熔点为40～48℃。由于奥利司他熔点较低，40℃条件下10天即发生熔化，且有关物质明显增加，所以在制剂配方中，采用与辅料通过常规湿法制粒，流化床制粒方法制备硬胶囊剂和片剂，在制备过程可避免出现粘连和粘结现象，但溶出度下降，需添加表面活性剂来改善。原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》（专利号98800369.4）公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂（聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素）和药用赋形剂（表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉），采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm~2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。中国专利《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》（专利号00812680.1）公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

我们在奥利司他制剂生产过程中发现：1、由于奥利司他的熔点低于42℃，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。2、所制得的制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。

 

 发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集、工艺复杂、溶出度低等问题的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，同时提供一种制备此稳定性质制剂的简单高效的工艺，以适合工业化大生产。

本发明提供了一种含奥利司他的混合颗粒，按重量份计，包含：奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.5份，奥利司他与亲水性辅料于-45℃～-15℃低温研磨混合。

    其中，亲水性辅料优选0.08-0.4份。

    其中亲水性辅料为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素二氧化硅、硬脂酸、乳糖、淀粉、甘露醇中的任一种或多种；优选羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、二氧化硅的任一种或多种。

    本发明所述的含奥利司他的混合颗粒是指奥利司他与亲水性辅料于低温研磨混合后得到小颗粒，当其颗粒很小时，可以表现为粉未状。这种混合后的颗粒是制成最终制剂成品前的一种中间状态，其大大地方便后序的制剂制备。

本发明还提供了一种含奥利司他的药物组合物，按重量份计，包含：奥利司他混合颗粒1份，药学可接受的辅料0-100份。

其中，药学可接受的辅料优选为0.15-8份。

   本发明提供的组合物，可以制成胶囊、片剂或颗粒剂。

可以直接将含奥利司他混合颗粒，在不添加其他辅料的情况下，直接灌装入胶囊壳中制得胶囊；但更优选在添加一些药学可接受的辅料后，制成胶囊、片剂或颗粒剂。