[发明专利]一种喹诺酮甲酸类化合物的盐、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种N-甲基化的8-甲氧基喹诺酮甲酸类化合物的盐、这种盐的制备方法以及这种盐在盐酸莫西沙星质量检测与分析中的应用。

技术背景

盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride）为拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，Cas No.: 151096-09-2，具有下式所示的化学结构。

盐酸莫西沙星于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长，每日给药1次400mg即可达到满意的临床效果。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品几乎没有光敏反应，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。

盐酸莫西沙星收载于英国药典、欧洲药典和美国药典，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质，此5种杂质的结构如下：

在上述标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂质，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。

经检索，在已公开的文献中，CHROMATOGRAPHIA,2009,69:993-999及Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2004,34:1125-1129等报道了在盐酸莫西沙星中含有的杂质中包含式所示的化合物。

药典中均未提及盐酸莫西沙星包含式所示的化合物的盐，现有公开的文献中，也从未提及该化合物的制备方法以及任何盐的形式。为表述方便，将式所示的化合物命名为杂质F。

国家药监局于2005年发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3-1，第6～7页）指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法，如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质对照品法），外标法定量比较准确。但是，现有的技术中并未披露用外标法测定莫西沙星中含有的杂质F（式所示的化合物或其盐）的方法。

由于莫西沙星盐酸盐中存在这种有关物质，但是现有的检测和分析方法中并未对这个有关物质进行精确的检测和控制，所以必然会影响盐酸莫西沙星的质量，增加了临床用药的风险。

发明内容

为提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了式所示的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-1-甲基六氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐、其制备方法，以及其在检测和分析盐酸莫西沙星中的应用和方法。

具体地，本发明提供了一种式所示的N-甲基化的8-甲氧基喹诺酮甲酸类化合物的酸加成盐或碱金属盐：

    进一步地，所述的酸加成盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。此处的“酸加成的盐”，是指式所示化合物与酸形成的盐。

    进一步地，所述的碱金属盐为其钠盐、钾盐或钙盐。此处的“碱金属盐”是指式所示的化合物与碱金属形成的盐。

    本发明还提供上述的盐的制备方法，该方法包括：

（1）将式a所示的（S,S）－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷溶于二氯甲烷中，将式a化合物的8位氨基连接保护基团P，得式b所示的化合物；

（2）硅胶柱层析分离，收集产物b，减压浓缩蒸去溶剂；

（3）将b溶于二氯甲烷中，加入甲基化试剂，搅拌反应制得式c所示的化合物，TLC监测至原料反应完全，浓缩至干；

（4）脱去氨基上的保护基团P，制得式d所示的化合物N-甲基-（S,S）－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷；

（5）将式d化合物溶于乙腈，加入三乙胺、母核螯合物e，搅拌回流，浓缩蒸干得式f所示的化合物；