[发明专利]用于合成依托考昔的方法

说明书

本发明涉及用于合成被称为式(1)化合物的抗炎药5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶的方法，所述化合物是环加氧酶-2的抑制剂。具体地，本发明涉及用于制备式(1)化合物和适用于合成式(1)化合物的特定中间体的方法。

式(1)化合物，也称为依托考昔(Etoricoxib)，是环加氧酶-2的有效的选择性抑制剂，其具有抗炎、退热和镇痛性质。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药。该药物作为膜包衣片剂而上市，商品名为

式(1)化合物第一次公开在EP 0 912 518 B1中(也公开在JP1999514008、US 5,861,419和WO 98/03484中)。EP 0 912 518 B1公开了通过钯催化的芳基/吡啶基卤化物与芳基/吡啶基硼酸或锡烷的偶联来合成式(1)化合物。公开在EP 0 912 518 B1中的式(1)化合物的制备难以大规模生产且物料成本昂贵。

EP 0 975 596 B1描述了用于制备式(1)化合物的方法，其中通过2-氯丙二-醛(5)与甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)的缩合以适度收率形成吡啶部分。

EP 1 023 266 B1公开了通过2，3-二取代的丙烯醛(6和7)与甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)的缩合以适度收率制备式(1)化合物的方法。EP1023266B1也描述了用于制备中间体化合物甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)的方法，该方法通过将卤化甲硫基苄基镁与吡啶部分的Weinreb酰胺反应以形成甲硫基苄基吡啶基酮(3)，接着进行硫醚(3)的氧化，以提供甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)。

EP 1 071 745 B1(也参见US 6,040,319；WO 99/55830)描述了用于制备式(1)化合物的方法，该方法在碱性的反应条件下，使甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)与2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐(2-chloro-1，3-bis(dimethylamino)trimethinium  hexafluorophosphate)(8)进行缩合反应。也报告了用于合成5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)和5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(1)的类似方法(Org.Lett.(2000)，2(15)，2339-2341)，其中2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐(8)与甲硫基苄基吡啶基酮(3)或甲基磺酰基苄基吡啶基酮(2)在碱性的反应条件下反应。

11C放射标记的式(1)化合物已被报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)4268-4271)。以非常复杂方式和以不良收率、通过氧化倒数第二个产物5-氯-3-(4-[¹¹C]甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶的硫醚，实现放射标记的式(1)化合物的制备，所述第二个产物由中间体5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)合成。5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)的甲基基团被替换为¹¹C-标记的甲基基团，以得到倒数第二个产物5-氯-3-(4-[¹¹C]甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶。通过使用碱性反应条件的甲硫基苄基吡啶基酮(3)与2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐(8)的缩合，实现5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)的制备。

中间体5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)的合成也被报道在Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)，3209-3212，ES 2214130A1和WO 2004/072037A1中。该合成涉及吡啶基锡烷与甲硫基苯基吡啶基氯的钯催化的偶联。然后通过用t-BuOOH氧化5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶(4)，制备式(1)化合物的亚砜衍生物。

2-氯丙二醛(5)的合成在1904被Diekmann back报道(Ber.Deut.Chem.Ges.(1904)37，4638)。2-氯丙二醛(5)的合成和应用于1975被Rechardt和Halbritter广泛地综述(Angew.Chem.Int.Ed(1975)14，86)。因为容易地可获得和在经济上不昂贵，2-氯丙二醛(5)适于式(1)化合物的合成。